Inleiding

Genetische diagnostiek aanvragen heeft als doel een erfelijke aanleg bij een patiënt aan te tonen, die zijn kliniek verklaart. Het is mogelijk de analyse van een specifiek gen aan te vragen, bijvoorbeeld als er in de familie een bekende erfelijke aanleg bekend is. Echter zal het vaker voorkomen dat de differentiaal diagnose uit een aantal ziektebeelden met overlappend fenotypes (klinische kenmerken) bestaat. Afhankelijk van de differentiaal diagnose kan men kiezen voor een genenpanel, die de (meeste) ziekten uit de differentiaal diagnose onderzoekt. Na Whole Exoom Sequencing (WES) of Whole Genome Sequencing (WGS) worden de genen uit het geselecteerde panel geanalyseerd. Voor genetisch onderzoek bij reumatische ziekten kan in de meeste ziekenhuizen gekozen worden voor een auto-inflammatoir of primaire immuundeficiëntie panel.

Paneldiagnostiek heeft twee voordelen: de kans op toevalsbevindingen is kleiner en als er nieuwe ziekte veroorzakende genen aan het panel worden toegevoegd, hoeft alleen de analyse op de reeds verrichte WES/WGS opnieuw gedaan te worden. Er kan dan een heranalyse van een genpanel op de bestaande WES/WGS data worden aangevraagd. Een overzicht van alle genetische onderzoeken, die de klinisch genetische laboratoria van de Nederlandse academische ziekenhuizen aanbieden, staat op de website www.dnadiagnostiek.nl.

Er zijn diverse klinische presentaties waarbij genetische diagnostiek kan worden overwogen, bijvoorbeeld:

Een (zeer) vroege aanvang van de ziekte
Een atypische of ernstig beloop van de ziekte
Multipele auto-immuunaandoeningen
Een sterk positieve familie anamnese
Periodiek koortssyndroom (klinisch niet passend bij PFAPA)
Vermoeden van een erfelijke auto-inflammatoire ziekte

Als er (sterk) wordt gedacht aan een erfelijke vorm van auto-inflammatie of auto-immuniteit kan genetische diagnostiek zelf aangevraagd worden of naar een kinderreumatoloog worden verwezen. Bij het aanvragen van diagnostiek is het belangrijk om met ouders (en kind) te bespreken dat de uitslag een toevalsbevinding en/of een variant van onbekende betekenis (variant of unknown significance/VUS) kan bevatten. Dit kan een reden zijn om de patiënt naar een klinisch geneticus te verwijzen. Daarnaast zijn er meer redenen om te verwijzen:

De patiënt heeft een typische presentatie van een erfelijke aandoening, maar met genetische diagnostiek is er geen aanleg aangetoond. Een klinisch geneticus kan aanvullende genetische onderzoeken (bijvoorbeeld RNA onderzoek) aanvragen.
Er is met genetische diagnostiek een VUS aangetoond. Een klinisch geneticus kan deze VUS helpen interpreteren en de patiënt counselen.
De patiënt heeft een atypische presentatie of ziektebeloop en/of moeilijk behandelbare klachten. De klinisch geneticus kan differentiaal diagnostisch meedenken over een klinisch beeld overstijgend voor de reumatologie.
Er is een sterk positieve familie anamnese, waardoor er een sterke verdenking op een erfelijke aandoening is en diagnostiek van zowel de patiënt als ouders nodig is (bijvoorbeeld een trio WES). Echter kan een positieve familie anamnese ook duiden op een polygene aandoening.
Counseling van de patiënt bij kinderwens en van familieleden van de patiënt, wanneer er een (zeldzame) genetische diagnose is gesteld.

Na het aanvragen van een genetisch onderzoek volgt een uitslag en mogelijk een diagnose voor de patiënt. Het stellen van een genetische diagnose is van belang voor de patiënt en familie. Met een diagnose kunnen de behandeling en/of preventieve maatregelen hierop worden aangepast en de prognose beter voorspeld. De genetische diagnose kan soms onverwacht zijn door de klinische heterogeniteit van bijvoorbeeld auto-inflammatoire aandoeningen. Het stellen van een diagnose kan zorgen voor een gerichte (effectieve) behandeling, bijvoorbeeld een therapie met colchicine bij een patiënt met Familiaire Mediterrane koorts. Echter, bij een patiënt met veel klachten kan ook overwogen worden om al voor uitslag van de genetische diagnostiek met behandeling te starten. Daarnaast sluit een negatieve genetische test een reumatische oorzaak van de klachten niet uit en is overleg met een kinderreumatoloog bij aanhoudende klachten aangewezen.

De patiënt heeft (in sommige gevallen) een optie voor preïmplantatie genetische test (PGT) en prenatale diagnostiek bij kinderwens. Familieleden kunnen in aanmerking komen voor genetische counseling en screening. Bovendien kan een (genetische) diagnose met een duidelijke pathogene variant, na meestal een lang diagnostisch traject, zorgen voor verduidelijking en onzekerheid over het ziekzijn verminderen. Voor het interpreteren van de uitslag van het genetisch onderzoek en het counselen van de patiënt en zijn familieleden zijn een aantal basisprincipes van de genetica nodig.