Hoofdstuk 1.3 — Immunodiagnostiek

De mogelijkheden van immunodiagnostiek in het laboratorium zijn uitgebreid (Tabel 1.3-1). Laboratoriumtests zijn nuttig voor het aantonen van ontstekingsactiviteit, ter ondersteuning van de diagnose, voor het meten van ziekteactiviteit, voor het voorspellen van prognose en voor het monitoren van respons op therapie. Het aanvragen van tests en beoordeling van de resultaten moeten echter zorgvuldig gebeuren. Virale en bacteriële infecties kunnen bijvoorbeeld fout-positieve uitslagen geven, zodat antistofbepalingen geen zin hebben bij kortdurende klachten. Vooral de aanwezigheid van ANA en IgM-RF kan aspecifiek en tijdelijk zijn. Bij systemische auto-immuunziekten zijn meerdere orgaansystemen aangedaan, maar orgaanspecifieke autoantistoffen, zoals die bijvoorbeeld wel worden gevonden bij auto-immuunhypothyreoïdie, ontbreken. Systemische auto-immuunziekten worden juist gekenmerkt door autoantistoffen tegen niet-orgaanspecifieke antigenen.

Een speciale plaats wordt ingenomen door de auto-inflammatoire aandoeningen, soms geassocieerd met lokale, maar vaker met systemische ontstekingsactiviteit die zich onder andere uit in periodieke koorts. Hierbij worden per definitie geen autoantistoffen aangetroffen. In sommige gevallen is gendiagnostiek mogelijk (zie hoofdstuk 1.5 en 5.1). Naast de bepaling van autoantistoffen kunnen ook die van immunoglobulinen, complementfactoren, en antigenen van het humane leukocyten antigeen (HLA)-systeem informatief zijn. In kinderreumatologische setting worden soms ook andere aanvullende bepalingen ingezet, zie hiervoor de laatste paragraaf van dit hoofdstuk.

Bij alle bepalingen wordt globaal aangegeven wat zinvolle indicaties kunnen zijn om de test in te zetten. Voor meer details wordt verwezen naar de hoofdstukken betreffende de specifieke ziektebeelden.
Tot slot dient in het algemeen te worden opgemerkt dat immunodiagnostiek alleen behulpzaam is bij een klinische verdenking op een auto-immuunziekte. Het dient niet om ziekten aan te tonen, danwel uit te sluiten.

Tabel 1.3-1 Mogelijkheden voor immunodiagnostiek bij (verdenking op) een auto-immuunziekte

Bij systemische auto-immuunziekten worden vaak antinucleaire antistoffen (ANA) in het serum aangetroffen. ANA zijn autoantistoffen gericht tegen verscheidene componenten van de celkern. Vaak is er een relatie tussen het type ANA en de systemische auto-immuunziekten. Echter kent een positieve ANA een brede differentiaal diagnose en kunnen deze antistoffen ook worden gevonden bij infectieuze aandoeningen, maligniteiten, gebruik van bepaalde medicatie en bij gezonde personen. Een hoge ANA-titer heeft doorgaans meer klinische relevantie dan een lage ANA-titer, dat wil zeggen: een hogere specificiteit voor systemische auto-immuunziekten. ANA zijn meestal aanwezig bij Systemische Lupus Erythematosus (SLE) en Mixed Connective Tissue Disease (MCTD) in kinderen, maar ook bij jeugdreuma (juveniele idiopathische artritis, JIA) wordt geregeld een positieve ANA gezien. Een positieve ANA bij JIA wordt beschouwd als een risicofactor voor het ontwikkelen van een uveïtis en bepaalt de intensiteit van de oogheelkundige controles. In Tabel 1.3-2 is een overzicht weergegeven van de prevalentie van ANA bij de verschillende systemische auto-immuunziekten alsook bij andere condities.

Om de aanwezigheid van antinucleaire antistoffen vast te stellen wordt gebruik gemaakt van een indirecte immuunfluorescentie (IIF) techniek, de zogenoemde HEp-2 IIF test. Tijdens deze ANA test wordt serum van de patiënt aangebracht op een objectglaasje waarop gefixeerde humane epitheliale cellen (HEp) gehecht zijn. Wanneer er antistoffen aanwezig zijn in het serum, zal dit een bepaald fluorescentiepatroon opleveren welke te zien is onder de microscoop. Bij de ANA test kunnen verschillende fluorescentiepatronen gevonden worden die een indicatie geven voor de antigene specificiteit van de aanwezige antistoffen. In de Nederlandse richtlijn voor laboratoriumdiagnostiek van met ANA-geassocieerde auto-immuunziekten is opgenomen dat alleen in het geval van een nucleaire aankleuring de uitslag als ANA positief gerapporteerd mag worden; immers ANA staat voor antinucleaire antistoffen. Cytoplasmatische en mitotische patronen zijn in strikte zin ANA negatief, echter deze kunnen wel klinische relevantie hebben en richting geven aan de mogelijk aanwezige antistoffen en daarmee geassocieerde auto-immuunziekten.

Tabel 1.3-2. De prevalentie van ANA bij auto-immuunziekten, infecties, maligniteiten en gezonde kinderen*

De getallen zijn afkomstig van studies bij kinderen, tenzij anders aangegeven.
¹Volwassenen studies, ²Kinder/volwassenen studies
EBV Epstein Barr Virus; HIV Humaan Immunodeficiëntie Virus; JDM Juveniele Dermatomyositis; JIA Juveniele Idiopathische Artritis; LE lupus erythematosus; MCTD Mixed Connective Tissue Disease; SLE Systemische Lupus Erythematosus; TBC Tuberculose

Hoewel de ANA test een hoge sensitiviteit heeft om autoantistoffen te detecteren, betreft het enkel een screening op de aanwezigheid van antinucleaire antistoffen en kan er nog geen conclusie getrokken worden over de antigene specificiteit. De antinucleaire antistoffen kunnen immers binden aan een scala aan antigenen in de celkern en met de ANA test is niet exact vast te stellen tegen welk antigeen de antistof gericht is. Doorgaans wordt een positieve ANA test gevolgd door een specifieke test om de antinucleaire antistoffen verder te karakteriseren. Hiervoor wordt aanvullend onderzoek gedaan naar de antistoffen tegen dubbelstrengs DNA (dsDNA) en tegen een aantal andere antigenen, de zogenoemde extraheerbare nucleaire antigenen (ENA). Veel ENA worden aangeduid met de eerste letters van de naam van de patiënt van wie het serum met het betreffende antigeen reageerde (Sm, Jo, Ro, La, etc.) of met een afkorting van het geassocieerde ziektebeeld (SS: Sjögrensyndroom, PM: polymyositis). Elke specifieke antistof kan geassocieerd zijn met bepaalde systemische auto-immuunziekten. De aanwezigheid van hoge titer antistoffen tegen ribonucleoproteïne (RNP) is bijvoorbeeld sterk geassocieerd met MCTD, maar anti-RNP komt ook voor bij SLE. Anti-Sm antistoffen zijn daarentegen heel specifiek voor SLE, maar hebben een relatief lage sensitiviteit. Antistoffen tegen SS-A (ook wel Ro genoemd) zijn geassocieerd met het Sjögrensyndroom, maar komen ook voor bij SLE. Maternale SS-A antistoffen zijn geassocieerd met het neonatale lupus syndroom, dat gepaard kan gaan met congenitaal hartblok (zie ook hoofdstuk 4.4 – neonatale LE). Tabel 1.3-3 geeft een overzicht van de belangrijkste extraheerbare nucleaire antigenen waartegen ANA zich richten en de associatie met bepaalde systemische auto-immuunziekten.

In een deel van de laboratoria in Nederland wordt een anti-ENA screen als startpunt gebruikt bij een verdenking op een ANA-geassocieerde auto-immuunziekte. Deels gebeurt dit omdat de ANA test arbeidsintensief, subjectief en expertise-afhankelijk is. Door de anti-ENA screen als startpunt te gebruiken gaat een deel van de ANA sensitiviteit verloren, omdat alleen de antistoffen tegen antigenen kunnen worden aangetoond die in het panel zitten. Verder zijn niet voor alle antigenen testen beschikbaar en is de antigene specificiteit van diverse ANA tot op heden bovendien nog onbekend. Bijvoorbeeld in het geval van jeugdreuma (JIA) en auto-immuun hepatitis (AIH) kan de ANA positief zijn zonder bekende specificiteit. Een anti-ENA screen kan dus negatief uitvallen bij een positieve ANA.

Antistoffen tegen dsDNA komen voor bij SLE en zijn opgenomen in de 2019 EULAR/ACR classificatiecriteria. De hoogte van anti-dsDNA is gerelateerd aan de ziekteactiviteit; stijging van de titer wordt vaak gevolgd door een exacerbatie. Een positieve anti-dsDNA uitkomst wordt niet altijd alleen maar in het kader van een SLE gezien. Ook bij condities als auto-immuun hepatitis, infectie en maligniteit kan een positieve anti-dsDNA uitkomst gevonden worden. De hoog-avide anti-dsDNA antistoffen zijn het belangrijkst voor de diagnose SLE. Laag avide anti-dsDNA antistoffen worden ook wel gevonden bij andere inflammatoire aandoeningen. In de Nederlandse richtlijn voor laboratoriumdiagnostiek van met ANA-geassocieerde auto-immuunziekten is opgenomen dat voor de anti-dsDNA wordt aanbevolen om een positieve bevinding in een immuunassay te bevestigen met testen die met name de hoog-avide anti-dsDNA antistoffen kunnen aantonen, zoals de Crithidia luciliae IIF test en de Farr-assay. Met name de Farr-assay wordt in Nederland slechts beperkt aangeboden.

Bij een klinische verdenking op een idiopathische inflammatoire myopathie (IIM) kunnen nog uitgebreidere panels worden ingezet. Hierbij kan er onderscheid gemaakt worden in antistoffen gericht tegen IIM-geassocieerde antigenen (Ku, PM-Scl) en IIM-specifieke antigenen (Mi-2, TIF1y, MDA5, NXP2, SAE1, SRP, Jo-1, PL-7, PL-12, EJ, OJ, Ha, Ks, Zo, HMGCR, cN1A). De ANA is slechts in een aantal gevallen positief. Met name bij IIM geldt dat de ANA IIF test als screening niet bruikbaar is, omdat diverse IIM-antigenen een cytoplasmatisch patroon of zelfs helemaal geen aankleuring laten zien. De myositis antistoffen worden in kinderen niet vaak aangetroffen. Anti-Mi2, anti-TIF1γ, anti-MDA5 en anti-NXP2 antistoffen laten de hoogste prevalentie zien bij kinderen met juveniele dermatomyositis. Daarnaast kunnen sommige antistoffen bij kinderen met een ander klinisch beeld geassocieerd zijn dan in volwassenen. De anti-TIF1γ bijvoorbeeld geeft een verhoogd risico op maligniteit bij volwassenen, terwijl deze associatie niet gevonden wordt bij kinderen.

Tabel 1.3-3. ANA specificiteit en geassocieerde ziekten

Het antifosfolipidensyndroom (APS) is een systemische auto-immuunziekte, gekenmerkt door de aanwezigheid van antistoffen tegen fosfolipiden (APL) en een klinische presentatie met veneuze en arteriële trombo-embolische processen en/of recidiverende miskramen (zie hoofdstuk 4.9).

APL omvatten het lupus anticoagulans (LAC), IgG/IgM antistoffen tegen beta-2-Glycoproteïne-I en IgG/IgM antistoffen tegen cardiolipine. Antistoffen dienen tweemaal positief te zijn met een tussenpoos van tenminste 12 weken, om voorbijgaande verhoging door bijvoorbeeld een infectie uit te sluiten.

APL in lage titers komen soms geïsoleerd voor bij kinderen zonder klinische betekenis.

De standaardisatie van de uitslagen van deze antistofbepalingen laat te wensen over; monsters van een patiënt zullen dan ook bij voorkeur tweemaal getest moeten worden in hetzelfde laboratorium.

Antistoffen tegen neutrofiel cytoplasma (ANCA) hebben een hoge sensitiviteit en specificiteit voor twee vormen van vasculitis: granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA). Ook bij eosinofiele granulomatose met polyangiitis (eGPA) worden deze ANCA gevonden, maar met een veel lagere sensitiviteit. De antistoffen bij deze ANCA-geassocieerde vasculitiden zijn gericht tegen bestanddelen van de korrels van de neutrofiele granulocyt: proteïnase 3 (PR3) of myeloperoxidase (MPO). Een positief resultaat voor PR3-ANCA of MPO-ANCA draagt bij aan de diagnostiek van ANCA-geassocieerde vasculitis, maar is niet diagnostisch op zichzelf. Een diagnose GPA of MPA kan ook niet worden uitgesloten op basis van negatieve PR3-ANCA en MPO-ANCA resultaten. (Zie tabel 1.3-4)

De antistoffen dienen in het laboratorium met spoed te worden bepaald wanneer er sprake is van snel-progressieve glomerulonefritis en/of pulmonaire hemorragie; tevens dienen dan antistoffen tegen de glomerulaire basaalmembraan (anti-GBM) bepaald te worden (positief bij het syndroom van Goodpasture, anti-GBM nefritis).

Naast de ANCA bij vasculitiden komen ANCA, gericht tegen andere, deels onbekende, antigenen en gedetecteerd met een indirecte immunofluorescentietest (IIF), ook voor bij andere systeemziekten. Met name bij patiënten met inflammatoire darmziekten (colitis ulcerosa, in mindere mate de ziekte van Crohn) en auto-immuun leverziekten (auto-immuun hepatitis, primaire scleroserende cholangitis, primaire biliaire cholangitis) kan een positieve ANCA met een perinucleair aankleuringspatroon in de IIF (p-ANCA) de diagnose ondersteunen.

De ‘reumafactor’ (RF) is een groep van autoantistoffen tegen het Fc-gedeelte van het humane IgG. Reumafactoren kunnen van alle immuunglobuline isotypes zijn, maar voornamelijk IgM en IgA reumafactoren worden in verband gebracht met reumatische aandoeningen.

RF met een lage affiniteit zijn IgM antistoffen die een rol spelen bij het opruimen van immuuncomplexen in het afweersysteem. Ze komen dus ook voor bij gezonde mensen en tijdens infecties, doorgaans dan in lage titer. RF met een hoge affiniteit zijn geassocieerd met auto-immuunziekten.

Bij kinderen wordt een RF niet vaak gevonden en is bepaling ervan zelden van meerwaarde voor de dagelijkse praktijk. Bij de meeste kinderen met jeugdreuma (JIA) is de RF negatief. Slechts 10% heeft RF positieve polyarticulaire JIA, de vorm die wordt beschouwd als de pediatrische variant van reumatoïde artritis (RA). De reumafactor is dus zeker geen diagnostische test voor de aan/afwezigheid van JIA, zoals soms ten onrechte wordt gedacht. De RF kan ook worden gevonden bij SLE, Sjögrensyndroom, MCTD en sclerodermie.

De exacte rol van de RF in de pathogenese van JIA, reumatoïde artritis (RA) en systeemziekten is nog onopgehelderd. Bij RF positieve polyarticulaire JIA en volwassenen met RA is de aanwezigheid van RF geassocieerd met een agressiever beloop en een grotere kans op gewrichtsschade. Bij aanwezigheid van RF zal de kinderreumatoloog de behandeling meestal sneller intensiveren.

ACPA zijn antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten (in laboratoria doorgaans: anti-CCP, antistoffen tegen cyclisch gecitrullineerde proteïnes). Citrullinatie is een proces waarbij eiwitten een kleine verandering ondergaan ten opzichte van het ‘gewone’ lichaamseigen eiwit. Citrullinatie is een fysiologisch proces dat bij iedereen plaatsvindt, maar bij patiënten met een (aanleg voor) auto-immuunziekte kan dit proces leiden tot de vorming van autoantistoffen.

De aanwezigheid van anti-CCP bij volwassenen is zeer specifiek voor RA en is vaak al aantoonbaar jaren voordat de ziekte manifest wordt. Net als RF zijn anti-CCP geassocieerd met ernstigere ziekte en mogelijk is anti-CCP een nog sterkere voorspeller van radiologische schade dan RF.

Anti-CCP worden bij kinderen vooral gevonden bij RF positieve JIA. Net als bij RA lijkt de aanwezigheid van anti-CCP bij JIA een voorspeller voor een ernstiger ziekteverloop, maar voorzichtigheid is geboden bij interpretatie van studies in verband met kleine patiëntaantallen en tevens aanwezigheid van RF.

De bepaling van immunoglobulinespiegels in het serum heeft bij de diagnostiek naar auto-immuunziekten een beperkte rol. Het kan soms wel richting geven aan de differentiaal diagnose.

Bij auto-immuunziekten, mogelijk met uitzondering van oligoarticulaire JIA, is het serum IgG vrijwel altijd verhoogd als uiting van de ‘immuunactivatie’. Een laag IgG kan wijzen op een onderliggende immuundeficiëntie, zoals CVID (Common Variable Immunodeficiency Disorder), waarbij ook auto-immuun manifestaties kunnen voorkomen. Dit verdient altijd nader onderzoek. Ook kan IgG verlaagd zijn bij ernstige proteïnurie, zoals bij lupus nefritis.

Een verlaagd IgA kan wijzen op een IgA deficiëntie. Dit is de meest voorkomende primaire immuundeficientië en van alle primaire immuundeficiënties het vaakst geassocieerd met een auto-immuunziekte: 25-32%. Een IgA deficiëntie verloopt vaak asymptomatisch en wordt dan bij toeval ontdekt.

Lange tijd werd beschreven dat IgA waarden bij JIA vaak verlaagd zijn, maar dit is in de meest recente studies niet aangetoond. Er is dus wel een verhoogd risico op JIA of andere auto-immuunziekte bij IgA deficiëntie, maar andersom geldt niet dat IgA levels bij JIA vaak verlaagd zijn. Een verhoogd IgA kan daarentegen worden gevonden bij ongeveer een derde van de kinderen met IgA vasculitis.

Bij het hyper IgD-syndroom kunnen hoge spiegels IgD worden aangetroffen, een immunoglobulineklasse die bij gezonden niet of nauwelijks aantoonbaar is. De bepaling van IgD heeft echter een beperkte rol: bij verdenking op hyper IgD syndroom is genetische diagnostiek aanbevolen.

Een verhoogd totaal IgE kan onder andere worden gevonden bij allergie/atopie, het hyper IgE syndroom of het hypereosinofiel syndroom, maar dit valt buiten het spectrum van dit werkboek.

Het complement systeem is een belangrijk systeem van eiwitten, met een sterke antimicrobiële werking, dat een centrale rol speelt in de afweer tegen infecties. Het omvat ongeveer 30 plasma eiwitten, waarvan het grootste gedeelte in de lever wordt gesynthetiseerd. Complement activatie kan op drie manieren gebeuren: via de klassieke route, de mannosebindend-lectine route en de alternatieve route. Deze drie routes hebben ieder hun eigen trigger nodig om geactiveerd te worden. Voor de klassieke route zijn dit antistof-antigeencomplexen (IgG en IgM), voor de lectine route micro-organismen met mannose op het oppervlak en voor de alternatieve route zijn dit pathogene oppervlakten van bacteriën en andere micro-organismen. Na activatie wordt een cascade in gang gezet waarin biologisch actieve componenten ontstaan die uiteindelijk een rol spelen in de afweer tegen binnendringende micro-organismen.

In het laboratorium kan de (resterende) activiteit van de verschillende complement routes gemeten worden alsook de circulerende hoeveelheid van afzonderlijke complement factoren in het bloed. De functionele bepalingen, ook wel de CH50- en AP50-bepaling genoemd voor respectievelijk de klassieke en alternatieve route, zijn gebaseerd op lysis van erytrocyten door het complementsysteem in vitro. De mate van erytrocytenlysis kan hierbij bepaald worden en is indicatief voor de functionele activiteit. Tegenwoordig worden vooral enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) gebruikt om de functionele activiteit van de drie verschillende routes te testen. De circulerende hoeveelheid complement factoren worden veelal ook op een ELISA-gebaseerd principe bepaald.

Bij systemische auto-immuunziekten is de activiteit van de klassieke route van het complementsysteem vaak verhoogd. Dit is gerelateerd aan de antistoffen die in grote mate geproduceerd worden. Verlaagde activiteiten van de klassieke route en van de complementfactoren C3 en C4 kunnen passen bij complementverbruik. Bij SLE kan complementverbruik, met lage serumspiegels van C3 en C4, wijzen op exacerbatie van de ziekte, bijvoorbeeld in het geval van nefritis. Ook bij systemische vasculitiden wordt dit fenomeen gezien.

Verhoogde complementfactorconcentraties hebben geen specifieke betekenis, maar wijzen, net als verhoogd IgG, op een acute fase respons. Deficiënties in de componenten van de klassieke route veroorzaken verstoorde klaring van immuuncomplexen en een defect in het opruimen van apoptotisch materiaal, wat kan resulteren in systemische auto-immuun ziekten. Deficiënties van de complementfactoren C1q, C4 en C2 bijvoorbeeld verhogen het risico op auto-immuunziekten en in het bijzonder op SLE. Deficiënties in de componenten van de alternatieve route en de terminale route van de cascade, welke gelijk is voor alle drie de routes en resulteert in het ‘membrane attack complex’, kunnen leiden tot ernstige recidiverende infecties of specifieke glomerulonefritiden. Deficiëntie van MBL komt vaak voor zonder dat dit met een specifieke afwijking geassocieerd is. Verlaagde MBL-spiegels komen voor bij ongeveer 30% van de blanke bevolking; bij circa 5% is MBL afwezig. Bij kinderen en bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem kan een MBL deficiëntie geassocieerd zijn met een verhoogde kans op infecties.

De eiwitten van het humane leukocyten antigeen (HLA)-systeem spelen een belangrijke rol in het immuunsysteem. De HLA-genen liggen op chromosoom 6; onder andere betreft dit de genen voor HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR en HLA-DQ. Omdat elk individu twee exemplaren heeft van elk chromosoom, zijn van elk HLA-gen twee allelen aanwezig. De HLA-typering wordt tegenwoordig meestal verricht met behulp van moleculaire technieken; in dat geval wordt de uitslag met een sterretje (*) aangeduid. De HLA-B-typering kan bijvoorbeeld de volgende uitslag opleveren: HLA-B*08,*27.

Verschillende HLA-allelen zijn geassocieerd met auto-immuunziekten. Bij het gebruik van HLA-allelen in de diagnostiek van een bepaald ziektebeeld moet bij de interpretatie altijd rekening worden gehouden met de frequentie van voorkomen van het betreffende HLA-allel in de bevolking.

HLA-B27 is sterk geassocieerd met spondylartropathie (SpA). Meer dan 90% van de volwassen patiënten is positief voor HLA-B27, maar omdat dit HLA-allel voorkomt bij ongeveer 8% van de totale bevolking, is de positief voorspellende waarde van de test laag. Bij juveniele SpA (JIA van het enthesitis gerelateerde subtype, JIA-ERA) is de associatie met HLA-B27 ook aanwezig, maar minder sterk. HLA-B27 is, ook in JIA, geassocieerd met acute uveïtis anterior.

Bij verdenking op de ziekte van Behçet kan de aanwezigheid van het allel HLA-B51 de diagnose ondersteunen.

In gespecialiseerde academische setting wordt op indicatie nog andere diagnostiek verricht. Enkele voorbeelden hiervan zijn:

Bij verdenking op de diagnose systemische JIA kan de bepaling van IL-18 van meerwaarde zijn. Dit cytokine is in het serum van patiënten met deze aandoening bijna altijd verhoogd en daalt vaak bij goede respons op therapie.

Sommige reumatologische aandoeningen (SLE, juveniele dermatomyositis) zijn geassocieerd met een verhoogde type-1-interferon activiteit. Hiervan kan een zogenaamde ‘handtekening’ (type-I interferon signature) in het bloed worden gemeten: een maat voor de mRNA expressie van interferon geïnduceerde genen. Er bestaan ook diverse biomarkers, zoals Galectin-9 en CXCL10/IP10, die kunnen worden gebruikt om deze verhoogde interferon-activiteit in het serum te meten, omdat zij goed correleren met deze interferon handtekening.

Bepaling van de soluble-IL2 receptor (sIL-2R, sCD25) is van meerwaarde bij verdenking op een hemofagocytair syndroom (HLH) of sarcoïdose. Dit is een aspecifieke maat voor T-cel activatie, maar een verhoogde waarde kan in de juiste klinische context dus een uiting zijn van HLH of sarcoïdose.

Op indicatie kunnen ook cellulaire testen worden verricht. Hierbij kan worden gedacht aan de NK-cel functietesten bij verdenking op HLH, maar ook aan het meten van B-cel aantallen na bijvoorbeeld B-cel depleterende therapie.

Bovenstaand zijn slechts enkele voorbeelden van welke diagnostiek nog meer mogelijk is.

Deze lijst is dus zeker niet volledig, maar dient ter illustratie.

* Gedeeltelijk afkomstig uit Verkaaik M en Veenbergen S. Immuundiagnostiek bij kinderen met verdenking op systemische auto-immuunziekte: ANA en ENA. Praktische Pediatrie 2024, nummer 3.

Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, Hendry A, Manneville F, Amigo MC, Amoura Z, Andrade D, Andreoli L, Artim-Esen B, Atsumi T, Avcin T, Belmont HM, Bertolaccini ML, Branch DW, Carvalheiras G, Casini A, Cervera R, Cohen H, Costedoat-Chalumeau N, Crowther M, de Jesús G, Delluc A, Desai S, Sancho M, Devreese KM, Diz-Kucukkaya R, Duarte-García A, Frances C,

Bonroy C, Vercammen M, Fierz W, Andrade LEC, Van Hoovels L, Infantino M, Fritzler MJ, Bogdanos D, Kozmar A, Nespola B, Broeders S, Patel D, Herold M, Zheng B, Chan EYT, Uibo R, Haapala A, Musset L, Sack U, Nagy G, Sundic T, Fischer K, Rego de Sousa M, Vargas ML, Eriksson C, Heijnen I, García-De La Torre I, Carballo OG, Satoh M, Kim K, Chan EKL, Damoiseaux J, Lopez-Hoyos M, Bossuyt X. Detection of antinuclear antibodies: recommendations from EFLM, EASI and ICAP. Clin Chem Lab Med. 2023 Mar 29;61(7):1167-1198

Bossuyt X, Cohen Tervaert JW, Arimura Y, Blockmans D, Flores-Suárez LF, Guillevin L, Hellmich B, Jayne D, Jennette JC, Kallenberg CGM, Moiseev S, Novikov P, Radice A, Savige JA, Sinico RA, Specks U, van Paassen P, Zhao MH, Rasmussen N, Damoiseaux J, Csernok E. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov;13(11):683-692. doi: 10.1038/nrrheum.2017.140. Epub 2017 Sep 14. PMID: 28905856.

Dijkstra DJ, Joeloemsingh JV, Bajema IM, Trouw LA. Complement activation and regulation in rheumatic disease. Semin Immunol. 2019 Oct:45:101339.

Dirikgil E, Tas SW, Rutgers A, Verhoeven PMJ, van Laar JM, Hagen EC, Tekstra J, L Hak AE, van Paassen P, Kok MR, Goldschmeding R, van Dam B, Douma CE, Remmelts HHF, Sanders JF, Jonker JT, Rabelink TJ, Damoiseaux JGMC, Bernelot Moens HJ, J W Bos W, Teng YKO. A Dutch consensus statement on the diagnosis and treatment of ANCA-associated vasculitis. Neth J Med. 2020 Mar;78(2):71-82. PMID: 32332176.

Ekdahl KN, Persson B, Mohlin C, Sandholm K, Skattum L, Nilsson B. Interpretation of Serological Complement Biomarkers in Disease. Front Immunol. 2018 Oct 24:9:2237.

Garcia D, Gris JC, Jordan N, Leaf RK, Kello N, Knight JS, Laskin C, Lee AI, Legault K, Levine SR, Levy RA, Limper M, Lockshin MD, Mayer-Pickel K, Musial J, Meroni PL, Orsolini G, Ortel TL, Pengo V, Petri M, Pons-Estel G, Gomez-Puerta JA, Raimboug Q, Roubey R, Sanna G, Seshan SV, Sciascia S, Tektonidou MG, Tincani A, Wahl D, Willis R, Yelnik C, Zuily C, Guillemin F, Costenbader K, Erkan D; ACR/EULAR APS Classification Criteria Collaborators. 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria. Ann Rheum Dis. 2023 Oct;82(10):1258-1270. doi: 10.1136/ard-2023-224609. Epub 2023 Aug 28. PMID: 37640450.

Goirand M, Breton S, Chevallier F, Duong NP, Uettwiller F, Melki I, Mouy R, Wouters C, Bader-Meunier B, Job-Deslandre C, Quartier P. Clinical features of children with enthesitis-related juvenile idiopathic arthritis / juvenile spondyloarthritis followed in a French tertiary care pediatric rheumatology centre. Pediatr Rheumatol Online J. 2018 Apr 2;16(1):21. doi: 10.1186/s12969-018-0238-9. PMID: 29609643; PMCID: PMC5879929.

Groot N, de Graeff N, Avcin T, Bader-Meunier B, Dolezalova P, Feldman B, Kenet G, Koné-Paut I, Lahdenne P, Marks SD, McCann L, Pilkington CA, Ravelli A, van Royen-Kerkhof A, Uziel Y, Vastert SJ, Wulffraat NM, Ozen S, Brogan P, Kamphuis S, Beresford MW. European evidence-based recommendations for diagnosis and treatment of paediatric antiphospholipid syndrome: the SHARE initiative. Ann Rheum Dis. 2017 Oct;76(10):1637-1641. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-211001. Epub 2017 May 4. PMID: 28473426.

Holers VM. Complement and its receptors: new insights into human disease. Annu Rev Immunol. 2014:32:433-59

Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó I, Kurppa K, Mearin ML, Ribes-Koninckx C, Shamir R, Troncone R, Auricchio R, Castillejo G, Christensen R, Dolinsek J, Gillett P, Hróbjartsson A, Koltai T, Maki M, Nielsen SM, Popp A, Størdal K, Werkstetter K, Wessels M. European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020 Jan;70(1):141-156. doi: 10.1097/MPG.0000000000002497. PMID: 31568151.

Mahmud SA and Binstadt BA (2019) Autoantibodies in the Pathogenesis, Diagnosis, and Prognosis of Juvenile Idiopathic Arthritis. Front. Immunol. 9:3168. doi: 10.3389/fimmu.2018.03168

Moiseev S, Cohen Tervaert JW, Arimura Y, Bogdanos DP, Csernok E, Damoiseaux J, Ferrante M, Flores-Suárez LF, Fritzler MJ, Invernizzi P, Jayne D, Jennette JC, Little MA, McAdoo SP, Novikov P, Pusey CD, Radice A, Salama AD, Savige JA, Segelmark M, Shoenfeld Y, Sinico RA, Sousa MJ, Specks U, Terrier B, Tzioufas AG, Vermeire S, Zhao MH, Bossuyt X. 2020 international consensus on ANCA testing beyond systemic vasculitis. Autoimmun Rev. 2020 Sep;19(9):102618. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102618. Epub 2020 Jul 12. PMID: 32663621.

Pandya J, Onel K, Erkan D. The clinical relevance of different antiphospholipid antibody profiles in pediatric rheumatology patients. Pediatr Rheumatol Online J. 2024 Apr 26;22(1):46. doi: 10.1186/s12969-024-00954-8. PMID: 38671480; PMCID: PMC11046946.

Petty L, Lindsley, Wedderburn, Mellins, Fuhlbrigge. Textbook of pediatric rheumatology. eighth ed. Philadelphia: Elsevier; 2021.

Seyid HR, Brooke M et al, Rheumatoid Factors and Anticyclic Citrullinated Peptide Antibodies in Pediatric Rheumatology. Curr Rheumatol Rep 2008 Apr;10(2):156-63. doi: 10.1007/s11926-008-0027-4.

Srinivasalu H, Sikora KA, Colbert RA. Recent Updates in Juvenile Spondyloarthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2021 Nov;47(4):565-583. doi: 10.1016/j.rdc.2021.07.001. Epub 2021 Aug 21. PMID: 34635292; PMCID: PMC8511508.

Torres-Fernandez D, Perez-Heras I, Fernandez-Manso B, Galán del Río P, Gonzalez-Granado LI, de Inocencio J. IgA deficiency and autoimmune comorbidities in Juvenil Idiopathic Arthritis. An Pediatr (Barc). 2022;97:172—178.

Van Beek AA, Schreurs MWJ, Otten HG, Bergkamp FJM, Damoiseaux JGMC. De nieuwe Nederlandse richtlijn voor laboratoriumdiagnostiek van met ANA geassocieerde auto-immuunziekten. Ned Tijdschr Allergie, Astma, Klin Immunol. 2021;21(2):58-64.