Hoofdstuk 19 – Chronische inflammatoire darmziekten

Hoofdstuk 19

Een kind met een chronisch inflammatoire aandoening

Patrick van Rheenen, Johan Van Limbergen en Hankje Escher

Inleiding

Tot de chronische inflammatoire darmziekten (in het Engels inflammatory bowel diseases, IBD) wordt naast de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC) ook nog een derde type gerekend, IBD-unclassified (IBDU).^1-3 Bij dit type, dat bij ongeveer 10% van de patiënten wordt gevonden, bestaat een colitisbeeld waarbij onderscheid tussen CD en UC aanvankelijk niet mogelijk is ondanks endoscopisch onderzoek van de bovenste en onderste tractus digestivus en beeldvorming van de dunne darm.^4-6 Bij een deel van de kinderen met IBDU, wordt naderhand de diagnose herzien naar CD of UC.^2,6

De incidentie van IBD is sterk gestegen in de afgelopen decennia wereldwijd.^1,7 Ongeveer 10% van de IBD diagnoses wordt gesteld op de kinderleeftijd. In Nederland gaat het om ongeveer 300 kinderen en adolescenten per jaar.⁷

De precieze oorzaak van IBD is niet bekend, maar zowel genetische vatbaarheid als omgevingsfactoren spelen een rol.⁸ Bij IBD bestaat een overdreven immuunrespons op de darmflora, waardoor een ontstekingsproces op gang komt dat niet kan worden gecontroleerd. Daarnaast verschilt het intestinale microbioom bij patiënten met IBD van dat van gezonde mensen. Een verstoring van zowel de darmflora (dysbiosis) als het evenwicht tussen darmflora en immuun systeem lijken een bijdrage te leveren aan het ontstaan van IBD.^9-13

De diagnose wordt voor alle kinderen (tot 18 jaar) met verdenking op IBD gesteld door de kinderarts-maagdarmleverziekten (kinderarts-MDL), middels endoscopie, histologisch onderzoek van darmbiopten en zo nodig aanvullend radiologisch onderzoek. In een multidisciplinaire setting, waarbij de diëtist en verpleegkundig specialist (of IBD verpleegkundige) een belangrijke rol spelen, wordt een behandelplan uitgestippeld. In voorkomende gevallen wordt ook de input van kinderchirurg, psycholoog, fysiotherapeut en educatieve voorzieningen gevraagd om recht te doen aan de complexe zorgvraag.¹⁴

Kinderen met een IBD presentatie op jonge leeftijd (<6 jaar) horen thuis in een universitair centrum waar samengewerkt wordt met experts op gebied van immunologie en genetica. Deze patiënten met very-early onset IBD (VEO-IBD), kunnen een immuundeficiëntie-syndroom en/of een mono-genetische aandoening hebben met een klinische presentatie die lijkt op IBD. Dit geldt in nog sterkere mate wanneer de presentatie voor de leeftijd van 2 jaar is.

Behandeling van VEO-IBD kan aanzienlijk verschillen van de standaard IBD behandeling.^15-17

Klinische bevindingen

Anamnese:

Er moet aan IBD worden gedacht bij persisterende (bloederige) diarree (>4 weken) of recidiverende buikpijn met diarree (≥2 episodes in 6 maanden) in combinatie met één of meerdere alarmsymptomen (Tabel 1). Kinderen hebben over het algemeen ernstiger ziekteverschijnselen en meer uitgebreide betrokkenheid van de darm dan volwassenen met IBD.¹⁸ Onder de leeftijd van 8 jaar en zeker bij zuigelingen is IBD zeldzaam, waardoor vaak niet aan IBD wordt gedacht en het lang kan duren voordat de diagnose is gesteld. Wanneer een kind jonger dan 6 jaar IBD-achtige klachten heeft, moet gevraagd worden naar bijzondere huidaandoeningen of abcessen, ernstige perianale afwijkingen, extra-intestinale ontstekingen, infecties en consanguiniteit.¹⁵

Voorts kunnen de voedingsanamnese en de familieanamnese richtinggevende informatie opleveren. De kans op IBD is groter wanneer IBD voorkomt bij een eerstegraads familielid.^10,18,19

Ziekte van Crohn.

De klachten kunnen tamelijk aspecifiek zijn bij ontsteking van het ileum en de rechterzijde van het colon, wat het stellen van de diagnose kan bemoeilijken. Malaise, anorexie, onverklaarde koortsperioden en buikpijn kunnen lang bestaan voordat aan CD wordt gedacht. Groeivertraging en extra-intestinale symptomen kunnen ook als enige klacht aanwezig zijn. Uitstel van de diagnose kan leiden tot verdere groeiachterstand.²⁰ Wanneer de endeldarm en de linkerzijde van het colon betrokken zijn in de ontsteking, lijken de klachten meer op die van UC.

Colitis ulcerosa.

De belangrijkste klachten zijn buikpijn, (loze) aandrang en bloederige diarree. Soms is er meer bloed dan ontlasting. De defecatie kan door heftige krampen pijnlijk zijn. Aanhoudende pijn (met name tussen defecatie in) is een alarmsymptoom dat snel verder overleg met kinderarts-MDL en kinderchirurg noodzaakt (om perforatie en toxisch megacolon uit te sluiten).

Vertraging bij het stellen van de diagnose UC komt minder vaak voor dan bij CD, omdat bloederige diarree een duidelijk alarmsignaal is. Na uitsluiting van infectieuze oorzaken wordt meestal snel gekozen voor endoscopie. Anorexie kan leiden tot gewichtsverlies, maar anders dan bij CD staat groeivertraging zelden op de voorgrond.

Tabel 1. Alarmsymptomen suggestief voor IBD

– Rectaal bloedverlies – Ongewild gewichtsverlies of lineaire groeivertraging – Perianale ziekte (skintag, fistel, diepe fissuur, abces, hemorrhoid) – Extra-intestinale ontsteking (erythema nodosum, artritis, uveïtis) – Eerstegraads familielid met IBD – Anemie (jonger dan 12 jaar Hb < 7,1 mmol/l; ouder dan 12 jaar bij jongens < 8,1 mmol/l, bij meisjes < 7,4 mmol/l) – Verhoogde ontstekingsparameters (BSE > 20 mm/uur; CRP > 10 mg/l) – Fecaal calprotectine > 250 µg/g

Lichamelijk onderzoek:

Een matige voedingstoestand, lengtegroeiachterstand en vertraagde puberteitsontwikkeling kunnen aanwijzingen geven voor het bestaan van een chronische ziekte. Op het moment van diagnose heeft 20 tot 40% van de kinderen met IBD dergelijke verschijnselen, bij CD vaker dan bij UC.²⁰ Slechts de helft van de kinderen maakt bij het eerste bezoek een duidelijk zieke indruk. Bij beoordeling van de buik let men op de aanwezigheid van een palpabele, pijnlijke massa in de rechteronderbuik, passend bij ziekteactiviteit in de ileocecale regio. In het perianale gebied wordt gezocht naar skintags, fistels, fissuren, abcessen en hemorroïden. Terwijl een randvene wel op jonge leeftijd gestuwd kan zijn, komen klassieke hemorrhoiden bijna nooit voor op jonge leeftijd, en kunnen dan geassocieerd zijn met een ontstekingsbeeld in het rectum.

Men let verder op extra-intestinale afwijkingen: afteuze stomatitis en aften en ulcera in het slijmvlies van lip of wang, huidafwijkingen als exantheem, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum en oedeem, oogafwijkingen als episcleritis en uveïtis, en verder arthritis.

Trommelstokvingers wijzen op een chronische aandoening.

Differentiaaldiagnose

Buikpijn en (bloederige) diarree zijn veelvoorkomende klachten; naast IBD moet vooral worden gedacht aan (bacteriële) maagdarminfecties, obstipatie met overloopdiarree en poliepen. Zeldzamere oorzaken zijn afweerstoornissen en bij jonge kinderen invaginatie. Bij zuigelingen met bloederige diarree is koemelkallergie de belangrijkste oorzaak; bij malaise, klachten als onvoldoende gewichtstoename en perianale afwijkingen moet ook aan zeldzame ziektebeelden

worden gedacht (Tabel 2). Buikpijn in combinatie met een palpabele massa in de (rechteronder)buik kan ook voorkomen bij tumoren, Yersiniose, abdominale tuberculose, Meckels divertikel en zeldzame congenitale darmaandoeningen zoals duplicatuur.

Tabel 2. Oorzaken van colitis bij kinderen jonger dan 12 maanden

Allergische colitis Auto-immuunenteropathie Chronisch granulomateuze ziekte Infectieuze colitis Interleukine 10-(receptor)deficiëntie/zeldzame immunodeficienties

Diagnostiek

Oriënterend onderzoek.

IBD gaat vrijwel altijd gepaard met afwijkingen in een of meer van de laboratorium parameters in het bloed (Hb, trombocytengetal, leukocytengetal, serum albumine. De bepaling van calprotectine in de feces (FCP) als maat voor ontsteking in de dunne of dikke darm heeft het gemakkelijker gemaakt om te besluiten bij welke kinderen met bij IBD passende klachten (Tabel 1) verwijzing voor verdere diagnostiek nodig is.

De kans op IBD stijgt als de klinische criteria worden aangevuld met een FCP boven 250 μg/g.³ (Figuur 1).

Figuur 1: Stroomdiagram oriënterend onderzoek bij verdenking IBD – uit ³

FCP is echter niet alleen bij IBD verhoogd (Tabel 3). Het is verstandig om voorafgaand aan endoscopisch onderzoek diagnostiek naar bacteriële en parasitaire verwekkers in te zetten.

Tabel 3. Enkele oorzaken van verhoogd feces calprotectine

Actieve chronische inflammatoire darmziekte Coeliakie Infectieuze (entero)colitis Juveniele poliep NSAID-gebruik Voedselallergie

Gerichte diagnostiek: endoscopie – histologie – beeldvorming

Voor de diagnose IBD is endoscopisch onderzoek nodig met histologisch onderzoek van biopten uit duodenum, maag, slokdarm, terminale ileum, alle colonsegmenten, sigmoïd en rectum. Bij elke verdenking op IBD is dus zowel oesofagogastroduodenoscopie als ileocoloscopie nodig.

Figuur 2:

IBD bij kinderen: veelvoorkomende ontstekingspatronen en endoscopische beelden.
A: Colitis ulcerosa (CU). Pancolitis. Diffuse ontsteking met erytheem, exsudaat en verlies van het vasculaire patroon.
B: Ziekte van Crohn (CD). Skip-laesies in het bovenste en onderste deel van het maagdarmkanaal. Diepe longitudinale ulcera in het terminale ileum. Meerdere afteuze ulcera in het dalende colon. – uit ³)

Tenzij endoscopisch en histologisch onderzoek ondubbelzinnig wijst op colitis ulcerosa, moet ook de dunne darm in beeld worden gebracht, bij voorkeur met MR-enterografie (MRE).⁴ Daarmee kunnen de verdere dunne darm betrokkenheid en de aanwezigheid van stenoses en fistels van de ziekte van Crohn worden vastgelegd, wat gevolgen heeft voor de behandelkeuzes (bijv. timing en keuze immuun suppressie alsook chirurgie).^21,22

Tabel 4 geeft een overzicht van de klassieke endoscopische kenmerken van CD en UC.

Endoscopische kenmerken van CD4 Ulceratieve of afteuze laesies in slokdarm, maag of duodenum Grillige, langgerekte, diepe of afteuze ulcera Cobblestones Skip lesions, waarbij gezond (colon)slijmvlies wordt afgewisseld met ontstoken gebieden Normaal colon met ileitis terminalis Vernauwing van de ileocecale klep Rectum ziektevrij Perianale afwijkingen Endoscopische kenmerken van UC5 Soms gastritis, maar geen erosies in slokdarm of duodenum Diffuse roodheid met kleine ulceraties Gemakkelijk bloedend slijmvlies Continu ontstekingsbeeld vanaf het rectum Pancolitis tot in coecum Soms backwash-ileïtis (lichte ontsteking van ileum bij colitis tot in het coecum) Cecal patch (gedeelte van ontsteking rondom de appendix ingang, waarbij proximale colon normaal is) Abrupte overgang van ontstoken (distaal colon) naar gezond slijmvlies (proximaal colon) Rectum meest aangedaan Geen perianale afwijkingen

Soms wordt bij ileocoloscopie een atypische verdeling van de ontsteking van het darmslijmvlies waargenomen, met een nauwelijks aangetast rectum, een oppervlakkige ontsteking in het ileum (ook back-wash ileitis genoemd) en met de meest heftige ontstekingsactiviteit in het proximale colon. Dit kan een uiting zijn van de ziekte van Crohn zijn, maar dit patroon wordt ook waargenomen bij kinderen die naast IBD ook primaire scleroserende cholangitis (PSC) hebben of kunnen ontwikkelen.^23,24

Als de diagnose IBD vaststaat, wordt (bij afwijkende leverenzymwaardes in het bloed) ook onderzoek ingezet naar extra-intestinale manifestaties als PSC en auto-immuunhepatitis.

Verdere ontwikkelingen in MRI diagnostiek (bijv. voor beoordeling van dunne darm-motiliteit, darmfibrose, visceraal adipeus weefsel beoordeling en sarcopenie) en point-of-care darm echografie zullen in de nabije toekomst waarschijnlijk een belangrijker rol gaan spelen bij diagnostiek en monitoring van ziekteactiviteit.^22,25-27

Medicamenteuze behandeling van de ziekte van Crohn

We verwijzen naar de ECCO-ESPGHAN richtlijn en NVK-modules voor meer gedetailleerde bespreking van de verschillende behandelopties.^21,28

Het belangrijkste verschil in behandeling van ziekte van Crohn tussen kinderen

en volwassenen is dat bij kinderen met een milde tot matige ernstige presentatie voedingstherapie de voorkeur heeft voor de remissie-inductie.^21,28 Voedingstherapie is even effectief als behandeling met corticosteroïden, heeft een positief effect op de groei en heeft bovendien niet de bijwerkingen van corticosteroïden.

De verdere behandelingsconcepten zijn grotendeels afgeleid van die bij volwassenen met aandacht voor vroege introductie van anti-TNF medicatie bij matig tot ernstige ziekte en/of risicofactoren voor een slechter beloop.^21,28,29 Het beleid hoort te worden bepaald door een multidisciplinair kinder-MDL team met expertise in IBD zorg, met aandacht voor medische, chirurgische, voedings- en psychosociale aspecten.²¹

Voor een overzicht van de medicamenteuze behandeling en dosering wordt verwezen naar de desbetreffende NVK-modules en de ECCO-ESPGHAN richtlijnen.^21,28

Remissie-inductie met voedingstherapie.

Zodra de diagnose CD vaststaat, wordt behandeling ingesteld met ofwel exclusieve enterale voeding (EEN, exclusive enteral nutrition) middels een polymere enterale voeding (oraal of per sonde toegediend), gedurende minstens 6 weken. Als alternatief dat beter verdragen wordt, kan het Crohn’s Disease Exclusie Dieet met gedeeltelijke enterale voeding worden overwogen (CDED+PEN).^21,30,31 CDED+PEN is echter gecontra-indiceerd bij klachten van intestinale stenose.

De hoeveelheid voeding wordt door de diëtist berekend op geleide van behoeften en voedingstoestand, wat als regel neerkomt op minimaal 110 à 120% van de aanbevolen hoeveelheden energie en eiwit. Na 6 tot 8 weken kan herintroductie van de normale voeding plaatsvinden, echter dit gaat vaak gepaard met opvlamming van klachten (en/of FCP stijging).³²

Als na een EEN kuur de klachten terugkeren bij herintroductie van normale voeding, kan CDED+PEN (fase 1) overwogen worden met dan geleidelijk uitbreiden in fase 2 CDED+PEN van voedingsmiddelen op het moment dat remissie opnieuw bereikt is.

Bij recidief van klachten (met name bij eerdere respons op voedingstherapie), kan opnieuw een periode voedingstherapie overwogen worden met eventuele aanpassing van de onderhoudstherapie. De kans van slagen van voedingstherapie wordt mede bepaald door de mate van begeleiding door diëtist of IBD-verpleegkundige, want therapietrouw is essentieel voor de effectiviteit van voedingstherapie.^30,33-35

Voedingstherapie kan ook ingezet worden als behandeling om eerst de vaccinatie status te optimaliseren. Het gaat hierbij om levend-verzwakte vaccins (BMR, varicella en gele koorts) die bij het gebruik van immunosuppressiva gecontra-indiceerd zijn.

Bij infectieuze complicaties, heeft EEN (zo nodig middels neusmaagsonde) de voorkeur, in combinatie met gepast antibiotica beleid. Snel escaleren naar anti-TNF therapie bij non-respons op voedingstherapie (bij matig-tot-ernstige ziekte) leidt tot betere ziektecontrole op middellange termijn.^28,36,37

Remissie-inductie met corticosteroïden.

Als de voedingstherapie niet binnen twee tot drie weken aanslaat en/of bij acceptatieproblemen van voedingstherapie, kan in plaats daarvan behandeling ingesteld worden met budesonide of prednison oraal.³⁸ Ook als de patiënt te ziek is om enterale voeding te verdragen, kan worden overwogen om met medicatie (prednison of anti-TNF) te starten, na uitsluiten en zo nodig behandelen van infectieuze complicaties van penetrerende ziekteactiviteit (abces intra-abdominaal/perianaal) middels antibiotica +/- drainage.

Als corticosteroiden overwogen worden, verdient bij ileocecale lokalisatie budesonide (Entocort®, ileal release) de voorkeur omwille van minder systemische toxiciteit.³⁸

Wanneer ziekenhuis opname nodig is bij ernstige ziekteactiviteit, dient trombose profylaxe overwogen te worden.⁴⁰

Remissie inductie met anti-TNF

Recente studies hebben aangetoond dat bij matig-tot-ernstige ZvC, vaak gepaard met andere indicatoren van een gecompliceerd beloop (zogenaamde predictors of poor outcome, POPO’s), de korte- en middellange resultaten beter zijn met anti-TNF behandeling (gestart in combinatie met immunomodulatie) dan met conventionele behandeling (met voedingstherapie of prednison).^36,37,41-43 Er wordt vanuit gegaan dat infliximab en adalimumab vergelijkbare behandelresultaten opleveren, al is dit niet in head-to-head onderzoeken onderzocht. Infliximab wordt voor inductie van remissie intraveneus toegediend, terwijl adalimumab subcutane inductie behandeling mogelijk maakt.^44,45 Van de anti-TNF biologicals kunnen zowel de serum dalspiegels als de antistoftiters bepaald worden, zowel aan het einde van de inductiebehandeling (om de doseerfrequentie in de onderhoudsfase te bepalen), alsook bij verlies van respons. We verwijzen hiervoor naar de therapeutic drug monitoring (TDM)-module van de recente NVK Richtlijn en naar de sectie hieronder over onderhoudsbehandeling met biologics.^46-48

Om antistofvorming te voorkomen wordt infliximab gedurende de eerste 6 tot 9 maanden vaak in combinatie gegeven met een thiopurine (zoals azathioprine) of methotrexaat.^49,50 Een recente studie echter laat zien dat het voor de farmacokinetiek van infliximab (klaring en dalspiegels) niet uitmaakt of er combinatie therapie wordt gegeven of monotherapie met goede (TDM).⁵¹

Het klassieke infliximab inductieschema (5 mg/kg bij 0, 2 en 6 weken) en nadien elke 8 weken per infuus, geeft bij hoge ziekteactiviteit (met laag albumine, of bij perianale CD) en bij jongere kinderen vaak een te lage dalspiegel.^52,53 Onderdosering van adalimumab tijdens inductie kan ook tot lagere effectiviteit leiden.^54,55 Bij lage spiegels zijn TNF-blokkers minder effectief, hetgeen kan leiden tot “primary non-response” of tot verlies van respons, mede door antistofvorming tegen het medicament.^41,46,56

Onderhoudstherapie

Immunomodulatoren

In het pre-biologics tijdperk werden immuunmodulatoren zoals azathioprine, 6-mercaptopurine (6-MP) en methotrexaat (MTX) voorgeschreven om de kans op een nieuwe opvlamming (en dus herhaalde blootstelling aan corticosteroiden) te verminderen. De thiopurines azathioprine en 6-MP hebben geen remissie-inducerend effect, terwijl MTX zowel voor inductie van remissie als voor onderhoudsbehandelingingezet kan worden.^14,21,28 In zowel prospectief als retrospectief onderzoek bij kinderen en volwassenen, is echter gebleken dat thiopurines inadequaat zijn als onderhoudsbehandeling voor de meerderheid van de CD patiënten, ondanks hun steroid-sparend effect na inductie met prednison.^{36,37,49,58-63} Met name bij matig-tot-ernstige CD is thiopurine monotherapie meestal onvoldoende en is anti-TNF (met co-immunomodulator gedurende de eerste 6-9 maanden) te verkiezen.^36,37,51

Beenmergtoxiciteit treedt op in 2-14% van de thiopurinegebruikers. Voor het starten met een thiopurine kan de kans hierop worden ingeschat via genotypering van TPMT (of via enzymatische activitetisbepaling) en NUDT15 varianten.²⁸ Daarnaast is het van belang om regelmatig een bloedbeeld te onderzoeken op de aanwezigheid van leukopenie. In de inductiefase van de behandeling kan het moeilijk zijn om ziekteactiviteit te onderscheiden van immunomodulator-bijwerkingen.^58,59

Van thiopurines kunnen de actieve metabolieten worden bepaald. Zo kan worden nagegaan of met de gegeven dosering therapeutische spiegels worden bereikt en kan inzicht worden gekregen in de therapietrouw van de patiënt. Combinatietherapie van een thiopurine met allopurinol, om de levertoxiciteit te verminderen dient enkel met grote voorzichtigheid te gebeuren: de dosis thiopurine dient tot 25% van de standaarddosering te worden verminderd met strikte opvolging van de actieve metabolieten en bloedbeeld/leverfunctie (we verwijzen hiervoor naar de ECCO/ESPGHAN richtlijn).²¹

De rol van thiopurines in CD staat anno 2025 steeds meer ter discussie vanwege het risico op myeloproliferatieve complicatiesa, zeker bij EBV-naïeve patienten.^28,40,57,60

Een alternatief immunomodulator is MTX, dat een ander bijwerkingsprofiel heeft.^64-66 Misselijkheid en braken komen vaak voor. Toediening van ondansetron 1 uur voor de dosering, en gedurende de eerste 24 uur erna kan misselijkheid verminderen en de tolerantie verbeteren. Methotrexaat is teratogeen en is strikt gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Concluderend is de rol van immunomodulatoren verschoven van onderhoudsbehandeling voor alle patiënten met CD, naar een meer selectief gebruik en als co-immonomodulator bij het opstarten van anti-TNF.^21,54,67

Biologics.

Als het niet lukt om remissie te bereiken, bij frequente recidieven of bij POPO’s (bijv. uitgebreide dunne darm aantasting, perianale penetrerende CD of significante groei/puberteitsachterstand), dan is er een indicatie voor behandeling met een TNF-blokker. De meeste ervaring bestaat met infliximab, maar ook adalimumab kan worden ingezet (Tabel 5).^44,45,51,68

Gedurende de eerste 6 tot 9 maanden (en desgewenst langer) wordt de infliximab-behandeling gecombineerd met een immunomodulerend middel zoals een thiopurine of MTX (zie bovenstaande sectie) gezien de hogere effectiviteit van combo-therapie en het verkleinen van de kans op antistofvorming tegen infliximab. Als besloten wordt tot infliximab monotherapie, dan is een proactieve bepaling van dalspiegels essentieel (zie NVK-module).^51,69 De belangrijkste reden om van combinatietherapie met een thiopurine naar infliximab monotherapie te gaan is het verminderen van het infectierisico en het risico op het uiterst zeldzame, maar vaak fataal verlopende hepatosplenische T-cel-lymfoom.^29,40

Tabel 5. Vergelijking tussen infliximab en adalimumab therapie

	Infliximab	Adalimumab
Toediening	Intraveneus	Subcutaan
Locatie	Dagbehandeling	Thuis
Doseerfrequentie in onderhoudsfase	Elke 4-8 weken	Elke 1-2 weken
Noodzaak immunomodulator	Meestal wel	Meestal niet

Als de effectiviteit van infliximab afneemt, dient spiegelbepaling te gebeuren (in combinatie met antistofbepaling bij lage spiegel) en kunnen dosisophoging, intervalverkorting, opnieuw bijstarten van een immunomodulator en bijkomende microbioom-modulatie middels dieetinterventie, overwogen worden. De NVK-module Therapeutische Drug Monitoring gaat hier dieper op in. + link toevoegen naar NVK richtlijn TDM. Als antistoffen niet geklaard kunnen worden of bij ernstige infuusreacties kan worden overgegaan op adalimumab, dat de patiënt elke 1-2 weken zelf subcutaan kan toedienen. Adalimumab kan ook als eerste anti-TNF ingezet worden. Een correcte dosering is noodzakelijk om klinisch effectief te zijn: recente studies hebben aangetoond dat standaard-dosering bij kinderen (zowel bij kinderen onder de 40kg, als bij kinderen met hogere BMIs) vaak inadequaat zijn.^54,67

Huidproblemen (zowel infectieus als inflammatoir (bijv. psoriasis, hidradenitis suppurativa) kunnen zich ontwikkelen onder anti-TNF behandeling en worden in nauw overleg met een dermatoloog beoordeeld alvorens te switchen naar een andere anti-TNF of naar ustekinumab. De behandeling van extra-intestinale manifestaties zoals gewrichtsontsteking kan het beste in samenspraak met reumatologie/immunologie in een multidisciplinair team.⁷⁰

De behandeling met 2^e en 3^e lijns biologicals zoals vedolizumab en ustekinumab, alsook mogelijke combinatie therapie met meerdere biologicals, gebeurt in overleg met universitaire centra. Small-molecules zoals JAK-remmers, die al bij volwassen IBD zorg ingezet kunnen worden, zijn anno 2025 alleen in studie verband beschikbaar voor kinderen en tieners.

Trombose profylaxe dient gestart te worden bij gehospitaliseerde patienten met ziekte v Crohn – zie link NVK richtlijn.

Behandeling van fistels.

In geval van perianale fistels kan best voor een multi-disciplinaire behandeling worden gekozen, met infliximab als eerste medicament, in combinatie met een thiopurine of methotrexaat. Voorafgaand aan de behandeling met infliximab dient een chirurg met expertise in de behandeling van fistels te beoordelen of operatief ingrijpen (zoals drainage of setonplaatsing) gewenst is.

Medicamenteuze behandeling van colitis ulcerosa

We verwijzen naar de ECCO-ESPGHAN richtlijn en NVK-modules voor meer gedetailleerde bespreking van de verschillende behandelopties.^71,72 (deze refs worden begin 2025 vernieuwd)

Bij de remissie-inductie hangt de medicatiekeuze af van de eerste presentatie.

Het beleid hoort te worden bepaald door of in overleg met een kinderarts MDL.

Milde tot matige colitis⁷²:

De eerste stap in de behandeling is oraal 5-aminosalicylaat (mesalazine) en bij onvolledige respons, de combinatie van een oraal 5-aminosalicylaat met rectale toediening van mesalazine.^72,73 Als de inductie hiermee effectief is, kan dezelfde combinatie worden gebruikt als onderhoudsbehandeling en na verloop van tijd kan geprobeerd worden de rectale behandeling te stoppen.

Als de aandoening zich beperkt tot het rectum (proctitis), kan lokale behandeling (zetpil of klysma) voldoende zijn. Als met aminosalicylaten geen remissie wordt bereikt, wordt behandeling gestart met prednison.

Matig ernstige tot ernstige colitis (ref naar nieuwe ECCO/ESPGHAN richtlijn)^71-74:

In ernstiger gevallen wordt gekozen voor prednison oraal als initiële therapie. Bij snelle respons op prednison, kan in bepaalde gevallen, mesalazine onderhoudsbehandeling overwogen worden.^75,76 Omdat prednison alleen kan worden gebruikt voor de remissie-inductie, wordt er vaak gestart met een thiopurine (azathioprine of 6-mercaptopurine) als onderhoudstherapie, tenzij er overwegingen zijn om, bijv. EBV-naïeve patienten of bij steroid-afhankelijke UC, met anti-TNF therapie te starten. Vanwege afwezigheid van effect wordt methotrexaat niet aanbevolen bij UC.

Acute ernstige pancolitis. (ref naar nieuwe ECCO/ESPGHAN richtlijn)^71,74:

In geval van acute ernstige pancolitis (PUCAI > 65) wordt prednison intraveneus toegediend, moet er contact opgenomen worden met een universitair centrum en wordt de infectieuze work-up voor het starten van anti-TNF aangevat (met name IGRA – voor verdere informatie wordt verwezen naar https://www.rivm.nl/cpt/richtlijnen-diagnostiek/diagnostiek-tuberculose (screening RIVM) en https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/tbc-screening_immuunsuppressiva/startpagina_-_tbc-screening_immuunsuppressieva_2024.html).

Indien de patiënt voorafgaand aan de acute ernstige colitis al met mesalazine behandeld werd, dan kan dit medicament het beste gestopt worden, aangezien mesalazine-intolerantie kan bijdragen aan de klachten. Als intraveneus toegediende prednison niet binnen 5 dagen leidt tot een significante PUCAIdaling wordt een intensieve behandeling met infliximab geadviseerd. Bij het falen van intraveneuze prednisonwordt een overplaatsing geregeld naar een universitair centrum, waar zo nodig colectomie verricht kan worden.

De behandeling van patiënten met acute ernstige colitis vergt dagelijkse evaluatie en nauwe samenwerking tussen kinderarts MDL en kinderchirurg. Trombose profylaxe dient gestart te worden bij acute severe colitis – zie link NVK richtlijn. Bij ernstige anemie en actieve ziekte heeft intraveneus ijzer de voorkeur boven orale ijzersuppletie.^77,78

Biologicals

Bij kinderen met colitis ulcerosa die onvoldoende reageren op behandeling met prednisolon, aminosalicylaten en thiopurines, is behandeling met infliximab geindiceerd. In geval van ongevoeligheid of intolerantie voor infliximab kan adalimumab overwogen worden.

Bij persisterende ziekteactiviteit, steroïdafhankelijkheid, onvoldoende groei en chronische anemie dient colectomie besproken te worden.

De behandeling met 2^e en 3^e lijns biologicals zoals vedolizumab en ustekinumab, alsook mogelijke combinatie therapie met meerdere biologicals, gebeurt in overleg met universitaire centra. Small-molecules zoals JAK-remmers, die al bij volwassen IBD zorg ingezet kunnen worden, zijn anno 2025 alleen in studie verband beschikbaar voor kinderen en tieners.

Chirurgische behandeling

Ziekte van Crohn.

Darmresectie komt bij de ziekte van Crohn in aanmerking als de medicamenteuze therapie onvoldoende effectief is of met ernstige bijwerkingen gepaard gaat en bij complicaties als abcessen, stenoses (bijvoorbeeld ileocoecaal) en fistels.^79,80 Korte dunnedarm stenosen kunnen worden opgeheven door toepassing van een verwijdingsplastiek. Terughoudendheid is echter geboden, omdat het beloop van de ziekte onvoorspelbaar is en in de toekomst meer darmresecties nodig kunnen zijn. De enige indicatie voor het al in een vroeg stadium verwijderen van het aangedane segment, is als de aandoening beperkt is tot een kort segment (meestal het terminale ileum) en heeft geleid tot stenose klachten, ernstige anorexie en groeivertraging of als immuun suppressie niet wenselijk is.⁸¹

Pre-operatieve voedingstherapie vermindert het risico op peri-operatieve complicaties.⁸²

Laparoscopische operatietechnieken hebben als voordelen een kortere opnameduur, minder behoefte aan pijnmedicatie en een cosmetisch fraaier resultaat.

De chirurg speelt een belangrijke rol in de behandeling van perianale Crohn – zie paragraaf perianale fistels hierboven.

Colitis ulcerosa.

Electieve colectomie is geïndiceerd bij therapieresistente of steroïdeafhankelijke colitis, wanneer behandeling met een TNF-blokker ineffectief is gebleken (na consultatie met een kinderarts-MDL met expertise in het gebruik van nieuwere biologics zoals vedolizumab en ustekinumab), en bij dysplasie in het colon.

Over het algemeen wordt gekozen voor subtotale colectomie, waarbij het rectumsegment in situ blijft, zodat in een later stadium de continuïteit kan worden hersteld met het aanleggen van een ileoanale pouch en verwijderen van de resterende rectum stomp. De rectum stomp kan voor aanhoudende problemen zorgen na colectomie, en wordt best opgevolgd door een multidisciplinair team met expertise in stoma zorg. Ook na aanleggen van een ileoanale pouch kunnen er zich nog problemen voordien, zoals een hoge defecatiefrequentie, al dan niet gepaard met ontsteking van de pouch (pouchits) of resterend colon slijmvlies (zogenaamde cuffitis).^71,72,83 (wordt ook uitgebreid besproken in nieuwe ECCO/ESPGHAN UC richtlijn)

Follow-up

Ook als de IBD in remissie is, is frequente controle nodig. In het algemeen kan worden volstaan met driemaandelijkse polikliniekbezoeken (of afgewisseld met zorg op afstand en regelmatige bepaling van feces calprotectine).⁸⁴ Aan de hand van klinisch en laboratoriumonderzoek wordt een inschatting gemaakt van de ziekteactiviteit en wordt gelet op bijwerkingen van de medicatie. Hoewel endoscopisch onderzoek de gouden standaard is voor de evaluatie van de ontstekingsactiviteit, wordt dat bij kinderen zo beperkt mogelijk toegepast, bijvoorbeeld bij de noodzaak om over te stappen op een andere behandeling.

Ziekteactiviteitscores.

Voor de aanpassing van de medicatie kan gebruik worden gemaakt van de beschikbare scoringssystemen voor de ziekteactiviteit: de pediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI) (Tabel 18-x) en de Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (Tabel 18-x). Er is een positieve correlatie tussen de totale score en de mate van ziekteactiviteit.^85-87

Ernstige ziekteactiviteit is gemakkelijk herkenbaar voor patiënt, ouders en arts, maar bij de beoordeling van milde tot matige ziekteactiviteit kunnen interpretatieproblemen

ontstaan. Andere aandoeningen dan IBD, zoals functionele buikpijn en obstipatie,

kunnen het beeld vertroebelen. Anderzijds berusten de scores deels op zelfrapportage, met het risico dat de ernst van de aandoening wordt onderschat. Angst voor de nadelige gevolgen van een prednisonkuur of voor ziekenhuisopname maakt dat door tieners met IBD nogal eens onderrapportage plaatsvindt.

Feces calprotectine.

FCP is op dit moment de beste marker voor de ziekteactiviteit. In tegenstelling tot de CRP-concentratie stijgt de excretie van FCP nog voordat de patiënt klachten aangeeft; de hoogte ervan correleert vaak goed met de endoscopisch en histologisch vastgelegde ziekteactiviteit, maar beleidsverandering dient niet op basis van enkel een calprotectine gedaan te worden: tijdsbeloop sinds de aanpassing van de behandeling en herhaalde calprotectine bepalingen geven dan een beter beeld van resterende ziekteactiviteit.^88-90 Concentraties lager dan 250 μg/g worden beschouwd als overeenkomend met genezing van darmslijmvlies. Routinematige bepaling van FCP kan het ziekte-inzicht van tieners met IBD vergrotenen kan ze leren om exacerbaties in een vroeg stadium te herkennen. Of dit ook leidt tot betere therapietrouw en betere gezondheid op lange termijn, moet nog blijken.^91-93

Transitie van zorg

Van de meeste IBD-patiënten wordt de zorg rond de leeftijd van 18 jaar overgedragen aan de MDL-arts. De begeleiding op de polikliniek MDL verschilt aanzienlijk van die op de kinderpolikliniek.⁹⁴ De kinderarts MDL richt zich niet alleen tot de patiënt, maar betrekt ook de ouders of verzorgers bij het consult en bespreekt de impact van de ziekte op het gezin en school. Leefstijladvies inclusief fysieke activiteit, slaaphygiene, voeding en seksualiteit worden besproken, en de groei en puberteitsontwikkeling worden regelmatig geevalueerd.⁹⁵

Bij de MDL-arts wordt de patiënt geacht zelfstandig, zonder steun of eventueel zelfs aanwezigheid van ouders, het woord te doen. Dan komen ook onderwerpen als kinderwens, kankerrisico en nieuwe behandelmogelijkheden aan de orde. Bovendien komt een groot deel van de begeleiding voor rekening van de IBD-verpleegkundige, die problemen opvangt en de medicatie begeleidt. Transitie is niet alleen de periode die voorafgaat aan de overstap van kinderarts naar MDL-arts, maar gaat ook door na deze overdracht. Een belangrijk deel van de transitiezorg hoort daarom thuis bij de MDL-arts en IBD verpleegkundige. Samenwerking is daarom essentieel en idealiter wordt daarvoor gebruik gemaakt van een transitie-polikliniek, waar kinderarts-MDL, MDL-arts en IBD-verpleegkundige samenwerken om de overgang zo soepel mogelijk te laten verlopen.

Literatuur

1 Kuenzig, M. E. et al. Twenty-first Century Trends in the Global Epidemiology of Pediatric-Onset Inflammatory Bowel Disease: Systematic Review. Gastroenterology (2022). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.12.282

2 Ledder, O. et al. Appraisal of the PIBD-classes criteria: a multicenter validation. J. Crohns Colitis (2020). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjaa103

3 Bouhuys, M., Lexmond, W. S. & van Rheenen, P. F. Pediatric Inflammatory Bowel Disease. Pediatrics 151 (2023). https://doi.org/10.1542/peds.2022-058037

4 Levine, A. et al. ESPGHAN revised porto criteria for the diagnosis of inflammatory bowel disease in children and adolescents. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 58, 795-806 (2014). https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000000239

5 Levine, A. et al. Atypical disease phenotypes in pediatric ulcerative colitis: 5-year analyses of the EUROKIDS Registry. Inflamm. Bowel Dis. 19, 370-377 (2013). https://doi.org/10.1002/ibd.23013

6 Thurgate, L. E., Lemberg, D. A., Day, A. S. & Leach, S. T. An Overview of Inflammatory Bowel Disease Unclassified in Children. Inflamm Intest Dis 4, 97-103 (2019). https://doi.org/10.1159/000501519

7 Roberts, S. E. et al. A systematic review and meta analysis of paediatric inflammatory bowel disease incidence and prevalence across Europe. J. Crohns Colitis (2020). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjaa037

8 Xue, M. et al. Environmental Factors Associated with Risk of Crohn's Disease Development in the Crohn's and Colitis Canada – Genetic, Environmental, Microbial Project. Clin. Gastroenterol. Hepatol. (2024). https://doi.org/10.1016/j.cgh.2024.03.049

9 Dennison, T. W. et al. Patient-derived organoid biobank identifies epigenetic dysregulation of intestinal epithelial MHC-I as a novel mechanism in severe Crohn’s Disease. Gut, gutjnl-2024-332043 (2024). https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-332043

10 Raygoza Garay, J. A. et al. Gut Microbiome Composition Is Associated With Future Onset of Crohn's Disease in Healthy First-Degree Relatives. Gastroenterology 165, 670-681 (2023). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.05.032

11 Turpin, W. et al. Mediterranean-Like Dietary Pattern Associations With Gut Microbiome Composition and Subclinical Gastrointestinal Inflammation. Gastroenterology 163, 685-698 (2022). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2022.05.037

12 Turpin, W. et al. Increased Intestinal Permeability Is Associated With Later Development of Crohn's Disease. Gastroenterology 159, 2092-2100.e2095 (2020). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.08.005

13 Leibovitzh, H. et al. Immune response and barrier dysfunction-related proteomic signatures in preclinical phase of Crohn's disease highlight earliest events of pathogenesis. Gut 72, 1462-1471 (2023). https://doi.org/10.1136/gutjnl-2022-328421

14 Jagt, J. Z. et al. The top 10 research priorities for inflammatory bowel disease in children and young adults: results of a James Lind Alliance Priority Setting Partnership. Lancet Gastroenterol Hepatol 8, 690-691 (2023). https://doi.org/10.1016/s2468-1253(23)00140-1

15 Uhlig, H. H. et al. Clinical Genomics for the Diagnosis of Monogenic Forms of Inflammatory Bowel Disease: A Position Paper From the Paediatric IBD Porto Group of European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 72, 456-473 (2021). https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000003017

16 Guz-Mark, A. et al. Infantile and Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease: A Multicenter Study. Pediatrics (2024). https://doi.org/10.1542/peds.2023-064546

17 Kerur, B. et al. Natural History of  Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease in North America: A Retrospective Cohort Study. Inflamm. Bowel Dis. 27, 295-302 (2021). https://doi.org/10.1093/ibd/izaa080

18 Van Limbergen, J. et al. Definition of phenotypic characteristics of childhood-onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology 135, 1114-1122 (2008).

19 Torres, J. et al. Risk Factors for Developing Inflammatory Bowel Disease Within and Across Families with a Family History of IBD. J. Crohns Colitis 17, 30-36 (2023). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjac111

20 Ricciuto, A. et al. Diagnostic Delay Is Associated With Complicated Disease and Growth Impairment in Paediatric Crohn's Disease. J. Crohns Colitis 15, 419-431 (2021). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjaa197

21 van Rheenen, P. F. et al. The Medical Management of Paediatric Crohn’s Disease: an ECCO-ESPGHAN Guideline Update. Journal of Crohn's and Colitis (2020). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjaa161

22 Focht, G. et al. Development, Validation, and Evaluation of the Pediatric Inflammatory Crohn's Magnetic Resonance Enterography Index From the ImageKids Study. Gastroenterology 163, 1306-1320 (2022). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2022.07.048

23 Ricciuto, A. et al. Primary Sclerosing Cholangitis in Children With Inflammatory Bowel Diseases Is Associated With Milder Clinical Activity But More Frequent Subclinical Inflammation and Growth Impairment. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 18, 1509-1517.e1507 (2020). https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.08.048

24 Ricciuto, A. et al. Symptoms Do Not Correlate With Findings From Colonoscopy in Children With Inflammatory Bowel Disease and Primary Sclerosing Cholangitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 16, 1098-1105.e1091 (2018). https://doi.org/10.1016/j.cgh.2018.01.020

25 van Wassenaer, E. A. et al. Intestinal Ultrasound in Pediatric Inflammatory Bowel Disease: Promising, but Work in Progress. Inflamm. Bowel Dis. (2021). https://doi.org/10.1093/ibd/izab125

26 Menys, A. et al. Quantified Terminal Ileal Motility during MR Enterography as a Biomarker of Crohn Disease Activity: Prospective Multi-Institution Study. Radiology 289, 428-435 (2018). https://doi.org/10.1148/radiol.2018180100

27 Grassi, G. et al. Advanced imaging and Crohn's disease: An overview of clinical application and the added value of artificial intelligence. Eur. J. Radiol. 157, 110551 (2022). https://doi.org/10.1016/j.ejrad.2022.110551

28 Gordon, H. et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn's Disease: Medical Treatment. J. Crohns Colitis (2024). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjae091

29 Klomberg, R. C. W. et al. Improved Clinical Outcomes With Early Anti-Tumour Necrosis Factor Alpha Therapy in Children With Newly Diagnosed Crohn's Disease: Real-world Data from the International Prospective PIBD-SETQuality Inception Cohort Study. J. Crohns Colitis 18, 738-750 (2024). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjad197

30 Levine, A. et al. Crohn's Disease Exclusion Diet Plus Partial Enteral Nutrition Induces Sustained Remission in a Randomized Controlled Trial. Gastroenterology 157, 440-450.e448 (2019). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.04.021

31 Bischoff, S. C. et al. ESPEN guideline on Clinical Nutrition in inflammatory bowel disease. Clin. Nutr. 42, 352-379 (2023). https://doi.org/10.1016/j.clnu.2022.12.004

32 Logan, M. et al. The reduction of faecal calprotectin during exclusive enteral nutrition is lost rapidly after food re-introduction. Aliment. Pharmacol. Ther. (2019). https://doi.org/10.1111/apt.15425

33 Ghiboub, M. et al. Metabolome Changes With Diet-Induced Remission in Pediatric Crohn's Disease. Gastroenterology 163, 922-936.e915 (2022). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2022.05.050

34 Sigall Boneh, R. et al. Dietary Therapies Induce Rapid Response and Remission in Pediatric Patients With Active Crohn's Disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. (2020). https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.04.006

35 Sigall Boneh, R. et al. The Crohn's Disease Exclusion Diet: A Comprehensive Review of Evidence, Implementation Strategies, Practical Guidance, and Future Directions. Inflamm. Bowel Dis. (2023). https://doi.org/10.1093/ibd/izad255

36 Jongsma, M. M. E. et al. Evaluation of exclusive enteral nutrition and corticosteroid induction treatment in new-onset moderate-to-severe luminal paediatric Crohn's disease. Eur. J. Pediatr. 181, 3055-3065 (2022). https://doi.org/10.1007/s00431-022-04496-7

37 Jongsma, M. M. E. et al. First-line treatment with infliximab versus conventional treatment in children with newly diagnosed moderate-to-severe Crohn's disease: an open-label multicentre randomised controlled trial. Gut 71, 34-42 (2022). https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322339

38 Escher, J. C. Budesonide versus prednisolone for the treatment of active Crohn's disease in children: a randomized, double-blind, controlled, multicentre trial. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 16, 47-54 (2004). https://doi.org/10.1097/00042737-200401000-00008

39 Levine, A. et al. Azithromycin and metronidazole versus metronidazole-based therapy for the induction of remission in mild to moderate paediatric Crohn's disease : a randomised controlled trial. Gut 68, 239-247 (2019). https://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-315199

40 Klomberg, R. C. W. et al. Rare and severe adverse events in children with inflammatory bowel disease: analysis of data from the PIBD-SETQuality Safety Registry. Lancet Child Adolesc Health 8, 422-432 (2024). https://doi.org/10.1016/s2352-4642(24)00078-6

41 Noor, N. M. et al. A biomarker-stratified comparison of top-down versus accelerated step-up treatment strategies for patients with newly diagnosed Crohn's disease (PROFILE): a multicentre, open-label randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 9, 415-427 (2024). https://doi.org/10.1016/s2468-1253(24)00034-7

42 le Berre, C., Ricciuto, A., Peyrin-Biroulet, L. & Turner, D. Evolving Short- and Long-Term Goals of Management of Inflammatory Bowel Diseases: Getting It Right, Making It Last. Gastroenterology (2022). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.09.076

43 Ricciuto, A. et al. Predicting Outcomes in Pediatric Crohn's Disease for Management Optimization: Systematic Review and Consensus Statements From the Pediatric Inflammatory Bowel Disease-Ahead Program. Gastroenterology 160, 403-436.e426 (2021). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.07.065

44 Hyams, J. et al. Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate-to-severe Crohn's disease in children. Gastroenterology 132, 863-873 (2007).

45 Hyams, J. S. et al. Safety and efficacy of adalimumab for moderate to severe Crohn's disease in children. Gastroenterology 143, 365-374 e362 (2012). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.04.046

46 Chanchlani, N. et al. Mechanisms and management of loss of response to anti-TNF therapy for patients with Crohn's disease: 3-year data from the prospective, multicentre PANTS cohort study. Lancet Gastroenterol Hepatol 9, 521-538 (2024). https://doi.org/10.1016/s2468-1253(24)00044-x

47 Marshanski, T. et al. Different infliximab induction dosing regimens do not affect remission rates up to 1 year in children with Crohn's disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. (2024). https://doi.org/10.1002/jpn3.12307

48 Assa, A. et al. Proactive Monitoring of Adalimumab Trough Concentration Associated With Increased Clinical Remission in Children With Crohn's Disease Compared With Reactive Monitoring. Gastroenterology 157, 985-996.e982 (2019). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.06.003

49 Colombel, J. F. et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N. Engl. J. Med. 362, 1383-1395 (2010). https://doi.org/362/15/1383 [pii]

10.1056/NEJMoa0904492

50 Kansen, H. M. et al. Less Anti-infliximab Antibody Formation in Paediatric Crohn Patients on Concomitant Immunomodulators. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 65, 425-429 (2017). https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000001551

51 Colman, R. J. et al. Infliximab Monotherapy vs Combination Therapy for Pediatric Crohn's Disease Exhibit Similar Pharmacokinetics. Inflamm. Bowel Dis. (2024). https://doi.org/10.1093/ibd/izad307

52 Jongsma, M. M. E. et al. Infliximab in young paediatric IBD patients: it is all about the dosing. Eur. J. Pediatr. 179, 1935-1944 (2020). https://doi.org/10.1007/s00431-020-03750-0

53 El-Matary, W. et al. Higher Postinduction Infliximab Serum Trough Levels Are Associated With Healing of Fistulizing Perianal Crohn's Disease in Children. Inflamm. Bowel Dis. 25, 150-155 (2019). https://doi.org/10.1093/ibd/izy217

54 Kappelman, M. D. et al. Comparative Effectiveness of Anti-TNF in Combination With Low-Dose Methotrexate vs Anti-TNF Monotherapy in Pediatric Crohn's Disease: A Pragmatic Randomized Trial. Gastroenterology 165, 149-161.e147 (2023). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.03.224

55 D'Haens, G. R. et al. Higher vs Standard Adalimumab Induction Dosing Regimens and Two Maintenance Strategies: Randomized SERENE CD Trial Results. Gastroenterology 162, 1876-1890 (2022). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2022.01.044

56 Kennedy, N. A. et al. Predictors of anti-TNF treatment failure in anti-TNF-naive patients with active luminal Crohn's disease: a prospective, multicentre, cohort study. Lancet Gastroenterol Hepatol 4, 341-353 (2019). https://doi.org/10.1016/s2468-1253(19)30012-3

57 Kucharzik, T. et al. ECCO Guidelines on the Prevention, Diagnosis, and Management of Infections in Inflammatory Bowel Disease. J. Crohns Colitis 15, 879-913 (2021). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjab052

58 Stournaras, E. et al. Thiopurine monotherapy is effective in ulcerative colitis but significantly less so in Crohn's disease: long-term outcomes for 11 928 patients in the UK inflammatory bowel disease bioresource. Gut 70, 677-686 (2021). https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-320185

59 Jagt, J. Z. et al. Adverse Events of Thiopurine Therapy in Pediatric Inflammatory Bowel Disease and Correlations with Metabolites: A Cohort Study. Dig. Dis. Sci. 67, 241-251 (2022). https://doi.org/10.1007/s10620-021-06836-3

60 Cosnes, J. et al. Early administration of azathioprine vs conventional management of Crohn's Disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 145, 758-765.e752; quiz e714-755 (2013). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.04.048

61 Panes, J. et al. Early azathioprine therapy is no more effective than placebo for newly diagnosed Crohn's disease. Gastroenterology 145, 766-774.e761 (2013). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.06.009

62 Walters, T. D. et al. Increased effectiveness of early therapy with anti-tumor necrosis factor-alpha vs an immunomodulator in children with Crohn's disease. Gastroenterology 146, 383-391 (2014). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.10.027

63 Markowitz, J., Grancher, K., Kohn, N., Lesser, M. & Daum, F. A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosed Crohn's disease. Gastroenterology 119, 895-902 (2000).

64 Colman, R. J., Lawton, R. C., Dubinsky, M. C. & Rubin, D. T. Methotrexate for the Treatment of Pediatric Crohn's Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Inflamm. Bowel Dis. 24, 2135-2141 (2018). https://doi.org/10.1093/ibd/izy078

65 Turner, D. et al. Efficacy of oral methotrexate in paediatric Crohn's disease: a multicentre propensity score study. Gut (2014). https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-307964

66 Haisma, S.-M. et al. Methotrexate for Maintaining Remission in Paediatric Crohn’s Patients with Prior Failure or Intolerance to Thiopurines: A Multicenter Cohort Study. Journal of Crohn's and Colitis 9, 305-311 (2015). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjv031

67 Ebach, D. R. et al. High Body Mass Index and Response to Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy in Pediatric Crohn's Disease. Am. J. Gastroenterol. 119, 1110-1116 (2024). https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000002741

68 Jongsma, M. M. E. et al. First-line treatment with infliximab versus conventional treatment in children with newly diagnosed moderate-to-severe Crohn's disease: an open-label multicentre randomised controlled trial. Gut (2020). https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322339

69 Colman, R. J. et al. Achieving Target Infliximab Drug Concentrations Improves Blood and Fecal Neutrophil Biomarkers in Crohn's Disease. Inflamm. Bowel Dis. (2020). https://doi.org/10.1093/ibd/izaa241

70 Gordon, H. et al. ECCO Guidelines on Extraintestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease. J. Crohns Colitis 18, 1-37 (2024). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjad108

71 Turner, D. et al. Management of Paediatric Ulcerative Colitis, Part 2: Acute Severe Colitis-An Evidence-based Consensus Guideline From the European Crohn's and Colitis Organization and the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 67, 292-310 (2018). https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000002036

72 Turner, D. et al. Management of Paediatric Ulcerative Colitis, Part 1: Ambulatory Care-An Evidence-based Guideline From European Crohn's and Colitis Organization and European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 67, 257-291 (2018). https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000002035

73 Raine, T. et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Ulcerative Colitis: Medical Treatment. Journal of Crohn's and Colitis 16, 2-17 (2021). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjab178

74 Atia, O. et al. Children included in randomised controlled trials of biologics in inflammatory bowel diseases do not represent the real-world patient mix. Aliment. Pharmacol. Ther. 56, 794-801 (2022). https://doi.org/10.1111/apt.17092

75 Dhaliwal, J. et al. Outcomes Following Acute Severe Colitis at Initial Presentation: A Multi-centre, Prospective, Paediatric Cohort Study. J. Crohns Colitis 18, 233-245 (2024). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjad143

76 Hyams, J. S. et al. Clinical and biological predictors of response to standardised paediatric colitis therapy (PROTECT): a multicentre inception cohort study. Lancet (London, England) 393, 1708-1720 (2019). https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32592-3

77 Pels, L. P. et al. Slow hematological recovery in children with IBD-associated anemia in cases of "expectant management". J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 51, 708-713 (2010). https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e3181da4d8b

78 Bevers, N. et al. Ferric Carboxymaltose Versus Ferrous Fumarate in Anemic Children with Inflammatory Bowel Disease: The POPEYE Randomized Controlled Clinical Trial. J. Pediatr. 256, 113-119.e114 (2023). https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2022.12.016

79 Amil-Dias, J. et al. Surgical Management of Crohn Disease in Children: Guidelines From the Paediatric IBD Porto Group of ESPGHAN. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 64, 818-835 (2017). https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000001562

80 Adamina, M. et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn's Disease: Surgical Treatment. J. Crohns Colitis (2024). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjae089

81 de Groof, E. J. et al. Cost-effectiveness of laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab treatment of terminal ileitis in Crohn's disease: the LIR!C Trial. Gut (2019). https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-317539

82 Heerasing, N. et al. Exclusive enteral nutrition provides an effective bridge to safer interval elective surgery for adults with Crohn's disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 45, 660-669 (2017). https://doi.org/10.1111/apt.13934

83 Magro, F. et al. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders. J. Crohns Colitis 11, 649-670 (2017). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjx008

84 Heida, A. et al. Efficacy of Home Telemonitoring versus Conventional Follow-up: A Randomized Controlled Trial among Teenagers with Inflammatory Bowel Disease. J. Crohns Colitis 12, 432-441 (2018). https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjx169

85 Carman, N. et al. Clinical disease activity and endoscopic severity correlate poorly in children newly diagnosed with Crohn's disease. Gastrointest. Endosc. 89, 364-372 (2019). https://doi.org/10.1016/j.gie.2018.09.025

86 Sarbagili-Shabat, C. et al. Moderate-to-severe Endoscopic Inflammation is Frequent After Clinical Remission in Pediatric Ulcerative Colitis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 72, 569-573 (2021). https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000003018

87 Kerur, B. et al. Correlation of endoscopic disease severity with pediatric ulcerative colitis activity index score in children and young adults with ulcerative colitis. World J. Gastroenterol. 23, 3322-3329 (2017). https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i18.3322

88 van Rheenen, P. Do not read single calprotectin measurements in isolation when monitoring your patients with inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 20, 1416-1417 (2014). https://doi.org/10.1097/mib.0000000000000107

89 Bevers, N. et al. Fatigue and Physical Activity Patterns in Children With Inflammatory Bowel Disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 77, 628-633 (2023). https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000003905

90 Haisma, S. M. et al. Time-to-reach Target Calprotectin Level in Newly Diagnosed Patients With Inflammatory Bowel Disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 69, 466-473 (2019). https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000002458

91 Wetwittayakhlang, P. et al. Adherence to Objective Therapeutic Monitoring and Outcomes in Patients with Inflammatory Bowel Disease with Adalimumab Treatment. A Real-world Prospective Study. J. Gastrointestin. Liver Dis. 31, 403-410 (2022). https://doi.org/10.15403/jgld-4375

92 Reinisch, W. et al. Association of Biomarker Cutoffs and Endoscopic Outcomes in Crohn's Disease: A Post Hoc Analysis From the CALM Study. Inflamm. Bowel Dis. 26, 1562-1571 (2020). https://doi.org/10.1093/ibd/izaa025

93 Winter, D. A. et al. Biomarkers predicting the effect of anti-TNF treatment in paediatric and adult inflammatory bowel disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 79, 62-75 (2024). https://doi.org/10.1002/jpn3.12221

94 van Gaalen, M. A. C. et al. Validation and Reference Scores of the Transition Readiness Assessment Questionnaire in Adolescent and Young Adult IBD Patients. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 77, 381-388 (2023). https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000003868

95 Scheffers, L. E. et al. Physical Training and Healthy Diet Improved Bowel Symptoms, Quality of Life, and Fatigue in Children With Inflammatory Bowel Disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 77, 214-221 (2023). https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000003816