Hoofdstuk 18 – Coeliakie

Hoofdstuk 18

COELIAKIE

Caroline Meijer, Margreet Wessels

Inleiding

Coeliakie is een multisysteemziekte op auto-immunologische basis, veroorzaakt door een afwijkende T-celgemedieerde immuunrespons tegen eiwitten van tarwe (gliadinen), rogge (secalinen) en gerst (hordeïnen), tezamen ‘gluten’ genoemd. Inname van gluten leidt bij coeliakiepatiënten tot een ongecontroleerde ontstekingsreactie met verstoring van de dunne darmmucosa tot gevolg.

De prevalentie wordt in de algemene bevolking geschat op 1 tot 2% en in risicogroepen tot 40% afhankelijk van HLA-typering en het geslacht. Ondanks een stijgende incidentie (0.18 per 1000 levendgeborenen in de periode 1975-1990 tot 1.59 per 1000 levendgeborenen in de periode 2010-2013) door betere herkenning, accurate antistofbepalingen en screeningsrichtlijnen, wordt slechts een klein deel van de patiënten gediagnosticeerd. Dit komt grotendeels door de sterk uiteenlopende symptomen waarmee de ziekte zich kan presenteren.

Pathofysiologie

Hoe coeliakie precies ontstaat, is onbekend. Een belangrijke factor is de erfelijke aanleg die met name gebaseerd is op het HLA-type, HLA-DQ2 of -DQ8. Meer dan 95% van de coeliakiepatiënten

heeft het HLA-DQ2-heterodimeer, die uit twee configuraties kan bestaan: het HLA-DQ2.5 of HLA-DQ2.2. Bijna alle overige patiënten hebben het HLA-DQ8-heterodimeer of hebben een partiële variant van het HLA-DQ2 (DQB1*02). De aanwezigheid van HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8 is een noodzakelijke predisponerende factor voor coeliakie, maar het is niet voldoende voor de ontwikkeling van de ziekte. Ongeveer 25-40% van de algemene populatie draagt HLA-DQ2 of HLA-DQ8, maar slechts een klein deel ontwikkelt coeliakie. Dit betekent dat andere (onbekende) factoren, zoals non-HLA of omgevingsfactoren, een rol spelen.

Deze combinatie van factoren zorgt voor een toegenomen permeabiliteit van de epitheellaag van de dunne darm, waardoor gluten in de lamina propria terecht kunnen komen. Na deaminering door het enzym tissue-transglutaminase (TG) kunnen deze door antigeen-presenterende cellen met HLA-DQ2 en/of -DQ8 op het oppervlak worden gepresenteerd aan CD4+ T-cellen. Dit leidt tot cytokineproductie en door stimulans van B-cellen tot de productie van antistoffen onder andere gericht tegen tissue-transglutaminase (TGA) en endomysium (EMA). Door beschadiging van het darmepitheel komt meer TGA vrij, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat met chronische ontsteking en vlokatrofie als resultaat.

Klinische bevindingen

Coeliakie kan zich met typische gastro-intestinale klachten manifesteren, maar vaker zijn het veel subtielere symptomen, ook in de vorm van extra-intestinale klachten, waardoor het lastig is de ziekte te herkennen.

Bij een zo volledig mogelijke anamnese wordt aandacht gegeven aan alle dimensies, de voedingsanamnese en de ontwikkeling. Bij de familieanamnese wordt gevraagd naar het voorkomen van coeliakie en andere auto-immuunziekten bij eerste- en tweedegraadsfamilieleden. Het komt vaker voor bij eerstegraadsfamilieleden van mensen met coeliakie, maar ook bij bepaalde syndromen en aandoeningen (tabel 1). Diagnostiek naar coeliakie dient laagdrempelig te worden ingezet als er sprake is van één van onderstaande symptomen/aandoeningen.

Tabel 1 Symptomen bij coeliakie en specifieke aandoeningen waarbij coeliakie kan voorkomen en diagnostiek naar coeliakie overwogen dient te worden

Differentiaaldiagnose van malabsorptie

Vanwege het brede spectrum aan klachten, is de differentiaaldiagnose ook uitgebreid. In de praktijk is vooral de differentiaaldiagnose van door de malabsorptie veroorzaakte klachten van belang (Tabel 24-2).

Diagnostiek

De implicaties van het stellen van de diagnose coeliakie zijn vergaand: levenslang een glutenvrij dieet. Met dit dieet dient pas gestart te worden na een bevestigde diagnose. De diagnose coeliakie dient daarom nooit te worden gesteld op het klinische beeld of op het effect van dieetveranderingen alleen.

De diagnose werd van oudsher gesteld op basis van duodenumbiopten. Sinds 2012 is het mogelijk de diagnose te stellen zonder het nemen van dunne darmbiopten, mits voldaan wordt aan strikte criteria. In 2020 zijn de criteria voor diagnose volgens de zogenaamde ‘non-biopsy approach’ verder aangescherpt. Om de diagnose te stellen moet sprake zijn van:

• Totaal IgA ≥0.2 g/L
• IgA-TGA ≥ 10× ULN (upper limit of normal);
• IgA-EMA positief in een tweede, onafhankelijk bloedmonster;

Als niet wordt voldaan aan deze criteria, zal histologisch onderzoek van duodeum nodig zijn.

Serologie

Bij verdenking op coeliakie wordt in eerste instantie IgA-TGA bepaald, samen met totaal IgA ter uitsluiting van IgA-deficiëntie. Indien deze positief is, hangt de vervolgstap af van de hoogte van de IgA-TGA waarde. Indien IgA-TGA ≥ 10× ULN is, is de kans op vlokatrofie dusdanig hoog, dat volstaan kan worden met het bepalen van IgA-EMA. Om fout-positieve serologie door menselijke en technische fouten (bijvoorbeeld het verkeerd labelen of verwisselen van monsters) uit te sluiten, moet EMA bepaald worden in een nieuw afgenomen bloedmonster. Indien deze IgA-EMA positief is, kan volgens de huidige richtlijn de diagnose coeliakie gesteld worden ongeacht de aanwezigheid van klachten. Dit komt door de hoge sensitiviteit en specificiteit van zowel IgA-EMA als IgA-TGA (respectievelijk 97% en 99% en 96% en 99%).

Indien de IgA-TGA <10xULN is of de IgA-EMA is negatief is er een indicatie voor dunne darm biopten. Verwijzing naar de kinderarts MDL dient plaats te vinden.

In geval van IgA-deficiëntie, zijn IgA-type antistoffen niet betrouwbaar en dient IgG-TGA en IgG-EMA bepaald te worden om coeliakie op te sporen; bij positieve IgG-antistoffen is er altijd een indicatie voor duodenoscopie met biopten aangezien deze antistoffen een minder goede voorspellende waarde hebben in vergelijk met de IgA antistoffen, ongeacht de hoogte van de IgG-TGA-waarde.

Als IgA-TGA negatief is en de totale serum IgA-concentratie normaal, is het onwaarschijnlijk dat de patiënt coeliakie heeft. Voorwaarde is wel dat er in deze periode een normaal (glutenbevattend) dieet gevolgd wordt.

HLA-typering

Sinds 2020 vormt de HLA typering geen criterium meer voor het stellen van de diagnose coeliakie. Bij afwezigheid van HLA-DQ2 en -DQ8 is coeliakie uitgesloten en kan herhaald serologisch testen in risicogroepen achterwege blijven. HLA-DQ-typering is daarom zinvol ter uitsluiting van coeliakie en kan bovendien ingezet worden bij twijfel over de diagnose, aangezien de uitslag van de HLA-typering niet afhankelijk is van glutengebruik door de patiënt en ter bepaling van erfelijke aanleg bij risicogroepen (zie verderop).

Histologisch onderzoek

Positieve coeliakieserologie (IgA-TGA boven cut-off, maar < 10× ULN) is een indicatie voor een endoscopie waarbij dunne darmbiopten dienen te worden verkregen. Het is belangrijk dat de kinderen tot aan de scopie een normaal glutenbevattend dieet volgen, omdat glutenbeperking of -onthouding de diagnose bemoeilijkt. Men dient zich ervan bewust te zijn dat familieleden van coeliakiepatiënten mogelijk minder gluteninname hebben door gedeeltelijk glutenvrije maaltijden in het gezin, wat de diagnostiek kan beïnvloeden. Eventueel kan bij een reeds gestart glutenvrij of glutenbeperkt dieet de gluteninname aangevuld worden met glutenpoeder gedurende zes tot acht weken. De kans op histologische afwijkingen is het grootst bij een positieve EMA. Geadviseerd wordt om ten tijde van de endoscopie, coeliakie-serologie af te nemen om de uitslag te correleren met de histologische bevindingen.

Actieve coeliakie kenmerkt zich door duodenumafwijkingen in de vorm van vlokatrofie met verlenging van de crypten en een chronisch ontstekingsinfiltraat in de mucosa. Bij de Marsh-oberhuber classificatie wordt gekeken naar de dichtheid van de populatie intra-epitheliale lymfocyten (IEL) en naar de mate van vlokatrofie en cryptehyperplasie (Tabel 1). Marsh klasse 3, maar ook Marsh-classificatie 2 in combinatie met positieve IgA-EMA of IgA-TGA is passend bij de diagnose coeliakie.

Om goede histologische beoordeling mogelijk te maken, dienen tijdens endoscopie 4 biopten te worden genomen uit het pars descendens duodeni en minimaal 1 van de bulbus duodeni.

Bij kinderen behorend tot een risicogroep (zie ook verder) kan bij een sterke klinische verdenking op coeliakie zonder positieve antistoffen overwogen worden dunne darmbiopten te nemen.

Differentiaal diagnose vlokatrofie

Noch de toename van IEL, noch de vlokatrofie is specifiek voor coeliakie (Tabel 2). Helicobacter-gastritis en het gebruik van NSAID’s zijn vaak geassocieerd met intra-epitheliale lymfocytose in de bulbus duodeni en soms ook meer distaal in het duodenum. Ook virale gastro-enteritis kan leiden tot toename van IEL en vlokatrofie. Bij coeliakie is het aantal plasmacellen in de tunica propria wisselend toegenomen; incidenteel kunnen focaal zelfs neutrofiele granulocyten en crypteabcessen voorkomen. In geval van diffuse of duidelijk actieve ontsteking moet aan een andere oorzaak dan coeliakie worden gedacht, zoals peptische duodenitis en de ziekte van Crohn.

Therapie

De enige behandeling voor coeliakie is een levenslang, strikt glutenvrij dieet. Volgens de Codex alimentarius is een product glutenvrij als het per 100 g product minder dan 2 mg gluten bevat of minder dan 5 mg stikstof uit glutenbevattend graan.

Verwijzing naar een kinderdiëtist met kennis van de ziekte is aangewezen gezien de complexiteit van het dieet en ter beoordeling van de volwaardigheid van het ingestelde glutenvrije dieet. Het glutenvrij dieet is gecompliceerd en kostbaar en de sociale gevolgen kunnen ingrijpend zijn. Ook kan het de kwaliteit van leven beïnvloeden. Hoewel de vlokatrofie gepaard kan gaan met lactasedeficiëntie, leidt de lactose-malabsorptie niet tot schade, maar kan een tijdelijk lactosearm dieet in bepaalde gevallen wel tot klachtenverlichting leiden.

Follow up

Ins 2022 heeft de ESPGHAN een position paper gepubliceerd voor de behandeling en follow up van coeliakie bij kinderen en adolescenten.

In het eerste jaar na diagnose wordt geadviseerd de kinderen twee-drie keer te controleren waarbij aandacht wordt besteed aan de therapietrouw, het evalueren van gezondheidsklachten, kwaliteit van leven, de groei en de coeliakieserologie. Bij 80% van de patiënten vindt binnen 2 jaar inhaalgroei plaats. Na één jaar volstaat een één- tot tweejaarlijkse controle. De coeliakie-specifieke antistoffen verdwijnen veelal binnen één tot twee jaar, waarbij men bij een dalende trend en nauwkeurig nalopen van de dieettrouw (al dan niet door een diëtiste) na twee jaar eveneens een expectatief beleid kan handhaven. Aandacht voor de impact van het dieet in de verschillende levensfasen van het kind is eveneens belangrijk tijdens de controle: in de puberteit is er regelmatig sprake van accidentele, bewuste al dan niet chronische dieetfouten.

Preventie

Preventie wordt gedefinieerd als elke activiteit die de last van morbiditeit of sterfte als gevolg van een ziekte vermindert. Preventie wordt ingedeeld in primair (voorkomen van ziekte), secundair (vroegtijdige opsporing en behandeling) of tertiair (vermijden van complicaties door behandeling). Slechts een minderheid van de personen die genetisch risico heeft op coeliakie, ontwikkelt de ziekte. Omgevings- en/of leefstijlfactoren kunnen dus een oorzakelijke rol spelen in de ontwikkeling van coeliakie. Helaas is primaire preventie (nog) niet mogelijk.

Secundaire preventie van coeliakie, d.w.z. een vroege diagnose door gerichte serologische screening van risicogroepen wordt al aanbevolen door de meeste internationale richtlijnen. Vroege opsporing is mogelijk door het actief vragen naar coeliakie-gerelateerde klachten en laagdrempelig diagnostiek in te zetten naar coeliakie. Bevolkingsonderzoek is omstreden vanwege de ethische implicaties. Momenteel is de enige beschikbare, effectieve tertiaire preventiemogelijkheid, strikte naleving van het glutenvrij. Aangezien het volgen van een glutenvrij dieet een grote uitdaging oplevert en patiëntenvoorlichting en voortdurende motivatie vereist, zijn er veel onderzoeken gaande of in voorbereiding om andere behandelingen te onderzoeken als mogelijke optie voor tertiaire preventie.

Overige aandachtspunten

Potentiële coeliakie

Potentiële coeliakie is een aandoening waarbij kinderen positieve coeliakie-specifieke antistoffen hebben, zoals IgA-TGA en/of IgA-EMA, maar waarbij sprake is van Marsh 0 of Marsh 1 dunne darmhistologie. Het komt het vaakst voor bij eerstegraads familieleden van coeliakie-patiënten of bij kinderen met een andere auto-immuunziekte zoals type 1 diabetes. Mogelijke oorzaak hiervoor is de vroege signalering door screening op de ziekte, waardoor biopten in een vroege fase van de ziekte worden afgenomen. Tevens kan lage gluteninname in gezinnen waar glutenvrij gegeten wordt een rol spelen in het relatief beperkt zijn van de afwijkingen. Het betekent dat er een verhoogd risico is op het ontwikkelen van coeliakie, maar dat de diagnose nog niet definitief is. Het natuurlijk beloop van potentiele coeliakie wisselt: uiteindelijk ontwikkelt 33-42% daadwerkelijk coeliakie. Predisponerende factoren voor het ontstaan van vlokatrofie zijn leeftijd (hoe jonger, hoe kleiner de kans), mate van inflammatie (te beoordelen aan de hand van infiltratie van γδ cellen in het darmepitheel, verricht door gespecialiseerde laboratoria) en de genetische opmaak.

In geval van afwezigheid van symptomen kan de gluteninname gecontinueerd worden met regelmatige monitoring van klachten en serologie. Bij symptomen kan een glutenvrij dieet overwogen worden, waarbij aangetekend moet worden dat in meer dan de helft van de gevallen klachten, zoals buikpijn, diarree en misselijkheid, niet gluten-gerelateerd bleken te zijn. Gelet op al deze zaken, is het verstandig bij kinderen met potentiele coeliakie te overleggen met een kinderarts-MDL.

Screening op coeliakie bij familieleden

Familieleden van patiënten met coeliakie hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte. Bij eerstegraadsfamilieleden wordt aanbevolen om HLA-typering uit te voeren, aangezien de aanwezigheid van HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8 een erfelijke aanleg voor coeliakie aangeeft. Bij afwezigheid van deze HLA-typen is screening op coeliakie niet nodig. Bij aanwezigheid van HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8 wordt geadviseerd om regelmatig serologisch onderzoek te verrichten, vooral bij het optreden van klachten. Afhankelijk van de HLA-typering, het geslacht en de leeftijd kan een risico-inschatting gemaakt worden op het ontwikkelen van coeliakie. Op basis hiervan kan met behulp van de applicatie de frequentie voor het testen van coeliakie-specifieke antistoffen bepaald worden. Het is belangrijk om te beseffen dat familieleden mogelijk minder gluten eten door gemeenschappelijk gegeten glutenvrije maaltijden in het gezin, wat de diagnostiek kan beïnvloeden.

Screening op coeliakie bij kinderen met type 1 diabetes

Kinderen met type 1 diabetes hebben een verhoogd risico op coeliakie, met een prevalentie van 2-7%. Bij deze kinderen wordt aanbevolen om regelmatig serologisch onderzoek te verrichten. Het is belangrijk te weten dat bij kinderen met type 1 diabetes vaker sprake is van potentiële coeliakie, waarbij de dunne darmhistologie normaal kan zijn, zelfs bij hoge IgA-TGA-waarden. De TGA-titers kunnen bij deze kinderen fluctueren en zelfs normaliseren tijdens voortzetting van een glutenhoudend dieet. Het is dan ook raadzaam de serologie te herhalen na 3-6 maanden alvorens tot endoscopie over te gaan zeker bij asymptomatische kinderen. Ook hier geldt dat overleg met een kinderarts-MDL laagdrempelig overwogen dient te worden, mede gezien de impact van een glutenvrij dieet bij deze kinderen met reeds een aanwezige chronische aandoening.

Glutenbelasting

Glutenbelasting is een diagnostische methode waarbij patiënten gedurende een bepaalde periode een adequate hoeveelheid gluten consumeren om de diagnose coeliakie te bevestigen. Dit is vooral relevant bij kinderen die al een glutenvrij of glutenbeperkt dieet volgen terwijl de diagnose coeliakie niet volgens de huidige richtlijnen is gesteld. Het doel is onnodige glutenrestrictie voorkomen. Het is belangrijk de procedure tevoren met zowel kind als ouders door te spreken ter voorkoming van een inconclusieve uitkomst. In de regel wordt geadviseerd kinderen tenminste 10-15 gram gluten per dag te laten eten. Begeleiding door een gespecialiseerde (coeliakie) kinderdiëtist is daarbij wenselijk. Het kind kan normale glutenhoudende producten eten of glutenpoeder kan worden toegevoegd aan het dieet. Terughoudendheid is geboden tijdens de groei-acceleratieperiode gezien het potentiele negatieve effect van de glutenbelasting op de lengtegroei.

Poliklinische follow-up wordt ten tijde van de glutenbelasting elke 3 maanden geadviseerd, waarbij symptomen en groei, coeliakie-serologie en dieet worden geëvalueerd. Zo nodig kan bij vlot ontstaan van klachten, eerdere evaluatie overwogen worden. Indien coeliakie-serologie positief is, zal de diagnose volgens de geldende criteria kunnen worden gesteld.

Bij gebrek aan goed onderzoek is het vooralsnog onduidelijk wanneer de glutenbelasting daadwerkelijk als conclusief beschouwd kan worden. Het lijkt erop dat na enkele maanden glutenbelasting met negatieve serologie en histologie, de diagnose coeliakie zeer onwaarschijnlijk tot vrijwel uitgesloten is. Voor meer details verwijzen we graag naar de richtlijn coeliakie en gluten-gerelateerde aandoeningen.

Afkortingen

EMA antistoffen tegen endomysium

HLA humaan leucocyten antigeen

IEL intra-epitheliale lymfocyten

IgA immunoglobuline A

MDL maag-darm-leverziekten

TG tissue-transglutaminase

TGA antistoffen tegen tissue-transglutaminase

ULN upper limit of normal

Literatuur

• Auricchio R, Mandile R, Del Vecchio MR, et al. Progression of Celiac Disease in Children With Antibodies Against Tissue Transglutaminase and Normal Duodenal Architecture. Gastroenterology 2019 Aug;157(2):413-20.
• Coeliakie en glutengerelateerde aandoeningen, Federatie Medisch Specialisten 2023
• Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR, et al.; ESPGHAN Working Group on Coeliac Disease Diagnosis; European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Jan;54(1):136-60.
• Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó I, et al. European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020 Jan;70(1):141-56.
• Mearin ML, Agardh D, Antunes H, et al on behalf of the ESPGHAN Special Interest Group on Celiac Disease** ESPGHAN position paper on the follow-up and management of coeliac disease in children and adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2022 Sep 1;75(3):369-386
• Meijer et al. Efficient implementation of the ‘non-biopsy approach’ for the diagnosis of childhood celiac disease in the Netherlands: a national prospective evaluation 2010–2013. Eur J Pediatr (2021) 180:2485–2492
• Meijer et al. Prediction Models for Celiac Disease Development in Children From High-Risk Families: Data From the PreventCD Cohort. Gastroenterology, 2022 Aug;163(2):426-436. doi: 10.1053/j.gastro.2022.04.030. Epub 2022 Apr 26
• Mahmud F H, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Other complications and associated conditions in children and adolescents with type 1 diabetes. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines. 2018.
• Rinawi F, Badarneh B, Tanous O, et al. Elevated anti-tissue transglutaminase antibodies in children newly diagnosed with type 1 diabetes do not always indicate coeliac disease. Acta Paediatr. 2019 Jan;108(1):149-53.
• Werkstetter KJ,  Korponay-Szabó IR,  Popp A et al. Accuracy in Diagnosis of Celiac Disease Without Biopsies in Clinical Practice. Gastroenterology. 2017 Oct;153(4):924-935.