Hoofdstuk 17 – Eosinofiele gastro-intestinale syndromen

Hoofdstuk 17

Een kind met eosinofiele gastro-intestinale syndromen

Danielle Hendriks en Annemarie Oudshoorn

 

Inleiding

In de slokdarm komen eosinofiele leukocyten normaliter niet voor en in de rest van het maag-darmkanaal vindt men ze in wisselende concentraties (zie EGID Guidelines).

Eosinofielen kunnen de gastro-intestinale mucosa infiltreren bij uiteenlopende ontstekingsprocessen (Tabel 1). De meest voorkomende daarvan is de door koemelkallergie veroorzaakte allergische colitis bij zuigelingen. Eosinofiele gastro-intestinale syndromen (EGIS), in Engelstalige literatuur eosinophilic gastrointestinal disorders (EGIDs) genaamd, vormen een aparte groep, waartoe naast eosinofiele oesofagitis (EoE) behoren eosinofiele gastritis (EoG), eosinofiele enteritis (EoN) en eosinofiele colitis (EoC).

Voor de diagnose is, naast het uitsluiten van andere oorzaken van eosinofilie, histopathologisch onderzoek van mucosabiopten nodig.

De eerste vermeldingen van EoG, EoN en EoC stammen van rond 1960; EoE werd eind jaren zeventig voor het eerst beschreven. Terwijl EoG, EoN en EoC relatief zeldzaam blijven, is de incidentie van EoE in de afgelopen jaren explosief gestegen.

Van EoE is het meest duidelijk dat voedselallergenen de triggers zijn voor deze immuun gemedieerde aandoening. Er is bij sommige patiënten ook een rol weggelegd voor inhalatieallergenen die de seizoensvariatie in de klachten kan verklaren. Er is onvoldoende literatuur voorhanden voor de behandeling van de niet-EoE EGIS. De huidige internationale richtlijn adviseert lokaal of systemische corticosteroïden danwel eliminatie dieet, in overleg met ouders en patiënt. Elke interventie vereist in principe endoscopische en histologische evaluatie.

Pathofysiologie

Er lijkt bij EGIS een complexe wisselwerking te bestaan tussen genetische en omgevingsfactoren. Alleen van EoE is de pathofysiologie goed onderzocht. Meer dan de helft van de patiënten met EoE heeft een atopische aanleg, zich uitend in constitutioneel eczeem, voedselallergie, astma of allergische rhinitis, en de eliminatie

van voedselallergenen uit de voeding leidt bij een groot aantal patiënten tot remissie. EoE is geassocieerd met een veranderde immuunrespons waarbij naast eosinofielen Th2-cellen en mestcellen van belang zijn; de mestcellen lijken verantwoordelijk voor de motiliteitsstoornis van de slokdarm. Van de cytokinen lijkt de belangrijkste rol weggelegd voor interleukine (IL) 13, verantwoordelijk voor de integriteit van de barrièrefunctie van de slokdarm, IL 4, IL 5 verantwoordelijk voor de instroom van eosinofielen, en eotaxine 3, verantwoordelijk voor de activering van eosinofielen en mestcellen. De geactiveerde eosinofielen produceren pro-inflammatoire mediatoren, die verantwoordelijk zijn voor de motiliteitsstoornissen van de slokdarm, de endoscopische bevindingen en fibrosering en angiogenese. Wat betreft de genetische factoren, een single nucleotide polymorfism (SNP) in het gen voor eotaxine blijkt het risico op EoE te vergroten. Bekende risicofactoren voor het ontwikkelen van EoE zijn het mannelijk geslacht, atopie, oesofagus atresie in de voorgeschiedenis, positieve familie anamnese voor EoE en atopie, en omgevingsfactoren met name in de eerste 1000 dagen van het leven.

Eosinofiele oesofagitis

EoE is een chronische immuungemedieerde, inflammatoire aandoening van de slokdarm, klinisch gekenmerkt door disfunctie van de slokdarm en histologisch gekenmerkt door eosinofilie. De aandoening is per definitie beperkt tot de slokdarm. Amerikaanse en Australische data geven als prevalentie 50 per 100.000 kinderen en

als incidentie 10 per 100.000 kinderen per jaar; ruim driekwart is jongens. In Nederland was de incidentie in 2019 3,2 per 100.000 personen; hiervan was 16 % jonger dan 18 jaar.

Klinische bevindingen

De symptomen variëren met de leeftijd (Tabel 2). Bij jonge kinderen staan voedingsproblemen en klachten van gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ) op de voorgrond terwijl oudere kinderen en adolescenten klagen over GORZ, dysfagie en passageklachten. Het onderscheid tussen GOR(Z) en EoE kan moeilijk zijn. Aanknopingspunten voor EoE kunnen zijn het vermijden van bepaald voedsel, traag eten, veel drinken tijdens het eten, hoesten bij het eten en dergelijke.

Diagnostiek

De diagnose EoE wordt gesteld met endoscopie en histologisch onderzoek van minimaal zes slijmvliesbiopten uit verschillende niveaus van de slokdarm. Kenmerkende macroscopische bevindingen zijn longitudinale groeven, ringen (‘trachealisatie’), polypeuze laesies, witte plaques of exsudaten (eosinofiele microabcessen) en een zeer kwetsbare, gemakkelijk loslatende en bloedende mucosa (ogend als crêpepapier). Op den duur kan de slokdarm stenoseren. Circa 10% van de kinderen heeft macroscopisch geen afwijkingen.

Bij histologisch onderzoek worden in de mucosa veel eosinofiele granulocyten aangetroffen. In minimaal één biopt moeten 15 of meer eosinofielen per gezichtsveld (400 × vergroting, 0,625 mm2) worden gevonden, zonder vergelijkbare afwijkingen in maag of duodenum.

Allergie Specifiek IgE, huidprik en huidplaktesten zijn van zeer beperkte waarde in de identificatie van de voor EoE uitlokkende voedsel antigenen.

Therapie. Bij kinderen heeft dieettherapie de voorkeur, zo niet, dan kan in overleg met patiënt en ouders worden gekozen voor

medicamenteuze behandeling met PPI en/of topicale corticosteroïden (Tabel 3).

Voedseleliminatie. In het algemeen is niet duidelijk welk voedingsmiddel de trigger is en wordt gekozen voor eliminatie van de in Nederland meest voorkomende trigger te weten (koe)melkeiwit gedurende 8-12 weken. In tweede instantie kunnen bij falen van deze therapie andere triggers geëlimineerd worden zoals tarwe, soja en kippenei-eiwit.

In uitzonderingsgevallen kan gekozen worden voor de meest rigoureuze en meest succesvolle (9%) aanpak namelijk monomere (elementaire) voeding gedurende 4 weken. Dit is echter een belastende behandeling die vaak toediening via een neus-maagsonde vergt, terwijl het stapsgewijze terugkeren naar normale voeding intensieve begeleiding en herhaalde endoscopieën vergt en meer dan een halfjaar in beslag kan nemen. Tegenwoordig gaat dan ook de voorkeur uit naar een beperkt eliminatiedieet. In het verleden werd in plaats van een one food / two food elimination diet in eerste instantie gekozen voor six food elimination diet, waaruit koemelk, kippenei, soja, tarwe, pinda’s en noten werden weggelaten. Ook dit bleek een zeer belastende behandeling voor patiënt en ouders. Welke aanpak ook wordt gekozen, intensieve begeleiding door een ervaren diëtist is daarbij essentieel.

Medicamenteuze therapie

De keuze bestaat uit PPI of lokale toediening van corticosteroïden (fluticason of budesonide) gedurende 8-12 weken. Zie Tabel 3. Ook de medicamenteuze behandeling wordt endoscopisch

geëvalueerd. Zo mogelijk wordt vervolgens de medicatie verminderd, maar recidieven komen vaak voor en meestal is onderhoudsbehandeling nodig. Een mogelijke bijwerking bij het toepassen van topicale corticosteroïden is lokale candidiasis.

Bij refractaire EoE kan Dupilumab gestart worden bij kinderen ouder dan 1 jaar en met een gewicht > 15 kg.

Cromoglicaat, een mestcelstabilisator met anti-inflammatoire eigenschappen, de leukotrieenreceptorantagonist montelukast en de biologicals omalizumab (anti-IgE) en infliximab (TNF- blokker), zijn niet effectief gebleken. Mepolizumab (anti-IL-5) vermindert de eosinofilie significant, maar wordt niet geadviseerd.

Slokdarmdilatatie Bij lang bestaande EoE bij kinderen kan een enkele maal door fibrosering slokdarmstenose optreden. De behandeling bestaat dan uit (ballon-)dilatatie. Omdat deze ingreep in een enkel geval tot perforatie kan leiden, moet die worden uitgevoerd in een centrum met voldoende ervaring.

Er kan ook gekozen worden voor behandeling met systemische corticosteroïden als alternatieve kortdurende behandeling bij aanwezigheid van oesofageale stricturen.

Prognose

De recidiefkans na remissie-inductie is hoog. Er zijn geen data bij kinderen maar in een groot cohort van volwassenen met EoE bleef slechts 1.3% in remissie na staken van de behandeling. Omdat de langetermijnprognose nog onduidelijk is, wordt in het algemeen aangeraden om het beloop endoscopisch en histologisch te vervolgen. Dit vergt echter herhaalde onderzoeken onder sedatie / narcose, waarbij dus nut en belasting zorgvuldig tegen elkaar moeten worden afgewogen.

Eosinofiele gastritis

EoG is een zeldzaam voorkomende eosinofiele ontsteking van de maag waarbij men drie subtypen onderscheidt met infiltratie van respectievelijk de mucosa, de tunica muscularis en de serosa.

Klinische verschijnselen De klinische presentatie is aspecifiek en varieert sterk, afhankelijk van locatie, diepte en ernst van de eosinofiele infiltratie. De klachten zijn braken, buikpijn, krampen, opgeblazen bovenbuik, verminderde eetlust, snel verzadigd, gewichtsverlies, hematemesis, zuurbranden, dyspepsie, melena, en risico op perforatie. Bij de musculaire vorm staat motiliteitsproblematiek op de voorgrond, zoals vertraagde maaglediging.

Differentiaaldiagnose Als gevolg van de aspecifieke klinische symptomen van EoG kan differentiatie van infecties (parasitair, viraal, en wormen), auto-immuun gastritis, prikkelbare darm syndroom, (functionele) dyspepsie, IBD en dergelijke lastig zijn (zie Tabel 1).

Diagnostiek Bij laboratoriumonderzoek kunnen aanwijzingen worden gevonden voor ferriprieve anemie en eiwitverlies. Sensibilisatie voor voedselallergenen, een verhoogd IgE en perifere eosinofilie kunnen aanwezig zijn, maar zijn niet nodig voor de diagnose. Er is geen bewijs voor het gebruik van feces calprotectine (FCP) bij diagnosticeren en follow up van EoG. Bij endoscopisch onderzoek kunnen grove plooien worden gezien in de maag met hyperemie, erytheem van het slijmvlies en focale erosies of ulceraties, maar ook normaal ogend slijmvlies. Histologisch onderzoek toont infiltratie van het slijmvlies met meer dan 30 eosinofielen per gezichtsveld. Vanwege het focale karakter van de aandoening moeten multipele biopten worden genomen.

Therapie Behandeling met systemische corticosteroïden prednison of budesonide (zelfde schema als bij IBD) is meestal effectief, maar recidieven zijn de regel. Als de aandoening zich beperkt tot de mucosa, kan voedseleliminatie als bij EoE zinvol zijn, met name six-food eliminatie dieet en elementaire voeding. Bij de aanwezigheid van ulcera in de maag wordt een combinatie-behandeling met protonpompremmer aanbevolen.

De prognose is onzeker; vrijwel altijd is onderhoudsbehandeling nodig.

Eosinofiele enteritis

EoN is de verzamelnaam voor ontsteking van de dunne darm: duodenum (EoD), jejunum (EoJ) en ileum (EoI). De klachten zijn afhankelijk van de ernst en diepte van de ontsteking en bestaan vaak uit buikpijn, misselijkheid, braken, opgezette buik ten gevolge van veel lucht of ascites, en diarree. Er is een verhoogde kans op invaginatie en perforatie. Aanvullend onderzoek kan ijzergebreksanemie en hypoalbuminemie in het bloed aantonen en een verhoogd 1-antitrypsine in de feces. Bij endoscopisch onderzoek kunnen erosies, ulcera, hyperemie, oedeem en nodulair aspect van het slijmvlies gevonden worden als ook normaal ogend weefsel. Behandeling van EoN is hetzelfde als bij EoG met een voorkeur voor budesonide.

Eosinofiele colitis

EoC moet worden onderscheiden van de door voedselallergenen (meestal koemelk/soja) geïnduceerde allergische proctocolitis bij zuigelingen, en bij oudere kinderen ook van IBD.

Klinische verschijnselen.

EoC manifesteert zich in het algemeen met bloederige diarree, buikpijn, anorexie, groeivertraging, protein loosing enteropathy (PLE), opgezette buik, obstipatie en anale krampen. Ook obstructie door volvulus of invaginatie komt voor.

Differentiaaldiagnose

Zie tabel 1

Diagnostiek

Laboratoriumonderzoek kan hyponatriëmie (ten gevolge van de diarree), hypoalbuminemie, anemie en perifere eosinofilie tonen. Het feces 1 AT-gehalte is als regel verhoogd. FCP kan verhoogd zijn maar is in essentie een marker voor neutrofiele en niet zozeer voor eosinofiele inflammatie. Bij endoscopisch onderzoek kunnen kwetsbaar slijmvlies, pseudopoliepen, erosies, ulcera, hyperemie, oedeem en nodulair aspect van het slijmvlies gevonden worden als ook normaal ogend weefsel. Histologisch onderzoek van de multipele biopten van de verschillende colonsegmenten kan chronische inflammatie met lymfoide aggregaten, eosinofiele micro-abcessen, cryptitis en degranulatie tonen.

Therapie

Bij ernstige EoC wordt combinatie-therapie van voedseleliminatie en systemische corticosteroïden toegepast. Vrijwel altijd is onderhoudsbehandeling nodig. Persisterende ontsteking kan colectomie noodzakelijk maken.

Tabel 1. Oorzaken van eosinofiele infiltratie van het maagdarmkanaal

Secundair

IgE-gemedieerde allergie (allergische colitis)

Gastro-oesofageale refluxziekte

Infecties (viraal, bacterieel, parasieten, wormen)

Coeliakie

IBD (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, ongeclassificeerde IBD, pouchitis)

Hypereosinofiel syndroom (HES)

Auto-immuunenteropathie

Collagene colitis

Lymfocytaire colitis

Graft-versus-host-ziekte

Reactie op geneesmiddelen (o.a. sublinguale immunotherapie, tacrolimus)

Primaire immuundeficienties (Common Variable Immunodeficiency  en diverse monogenetische ziekten)

Maligniteiten

Primair

Eosinofiele oesofagitis (EoE)

Eosinofiele gastritis (EoG)

Eosinofiele enteritis (EoN)

Eosinofiele colitis (EoC)

Tabel 2. Symptomen van eosinofiele oesofagitis

Kinderen 0-3 jaar

Failure to thrive

Voedselweigering / kieskeurig

Misselijkheid, braken

GORZ-achtige klachten

Verslikken

Kinderen 4-10 jaar

Dysfagie

Verslikken/kokhalzen

Pijn op de borst / buikpijn

Keelpijn/ Globusgevoel

Oprispingen / Braken

Misselijkheid

Verminderde eetlust

Oudere kinderen en adolescenten

Dysfagie / passageklachten

Voedselimpactie

Zuurbranden/regurgitatie

Pijn op de borst

Keelpijn / Globusgevoel

Tabel 3. Behandelopties van eosinofiele oesofagitis

Diëtetair (minimaal 8 weken)

Dieet vrij van koemelk of tarwe (one food elimination diet)

Six food elimination diet (SFED): koemelk, kippenei, soja, tarwe, pinda en noten

Elementair dieet op basis van vrije aminozuren (4 weken)

Medicamenteus (8-12 weken)

Inductie behandeling

PPI: 2 dd 1 mg/kg (bij adolescenten max 80 mg per dag)

Fluticason dosisaerosol:

afhankelijk van leeftijd 2 d.d. 2 pufjes van 125-250 μg

en tot 30 min erna niet eten/drinken

Visceuze Budesonide: <10 jaar 2 d.d. 250-500 μg, >10 jaar 2 d.d. 500-1000 μg doorslikken en tot 30 min erna niet eten/drinken

Budenoside smelttabletten:< 10 jaar 2 dd 0,5 mg en > 10 jaar 2 dd 1 mg en tot 30 min erna niet eten/drinken

Dupilumab sc: > 1 jaar oud en > 15-30 kg 200 mg/2 wk; 30-40 kg 300 mg/2wk; > 40 kg 300 mg/wk

Prednis(ol)on: 1-1,5 mg/kg/dag (maximum 40 mg) alleen in het geval van oesofageale stricturen gedurende 4 weken

Onderhoudsbehandeling

Verminderen (halveren of naar 1 dd ) van de PPI of lokale corticosteroïden.

Zie tabel ESPGHAN Guidelines Diagnosis and treatment blz 34

Dupilumab: als bij inductiebehandeling.

Literatuur:

https://www.espghan.org/knowledge-center/publications/Gastroenterology/2024-Diagnosis-and-Management-of-EoE-in-Children

 

https://www.espghan.org/knowledge-center/publications/Gastroenterology/2024-ESPGHAN-NASPGHAN-Guidelines-on-Childhood-Eosinophilic-Gastrointestinal-Disorders