Log in

Hoofdstuk 27 – Metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD)

Werkboek Kinder-MDL › Hoofdstuk 27 – Metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD)

Hoofdstuk 27

Metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD)

Anne-Sophie Stroes, Anita Vreugdenhil, Bart Koot

Samenvatting

Metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) is de meest voorkomende chronische leveraandoening bij kinderen in geïndustrialiseerde landen, voornamelijk door de toename van obesitas en overgewicht. Naast het risico op progressieve leverschade, geeft MASLD ook een verhoogd risico op extra-hepatische morbiditeit, met name type 2 diabetes mellitus en cardiovasculaire ziekten. De preventie, opsporing en behandeling van deze veelvoorkomende aandoening blijven aanzienlijke uitdagingen vormen.

Trefwoorden
MASLD, Obesitas, Kinderen, MASH

Lijst van afkortingen
ALAT: Alanine Aminotransferase
CAP: Gecontroleerde Attenuatie Parameter
ELF-test: Enhanced Liver Fibrosis Test
ER: Endoplasmatisch Reticulum
MASH: Metabole Disfunctie-Geassocieerde Steatohepatitis
MASLD: Metabole Disfunctie-Geassocieerde Steatotische Leverziekte
MR: Magnetische Resonantie
NAFLD: Niet-alcoholische Leververvetting

NASPGHAN: North American Pediatric Gastroenterology
OSA: Obstructieve Slaapapneu
PCOS: Polycysteus Ovarium Syndroom
SNP: Single Nucleotide Polymorphism
SWE: Shear Wave Elastography
TE: Transient Elastography
TG: Triglyceriden
US: Echografie

1.Inleiding

Metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD), voorheen bekend als niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), is de meest voorkomende chronische leveraandoening bij kinderen en volwassenen in geïndustrialiseerde landen. Deze toename loopt parallel aan de wereldwijde obesitas-epidemie van de afgelopen decennia (1, 2). MASLD omvat een spectrum dat reikt van alleen steatose tot steatose met hepatitis en uiteenlopende gradaties van fibrose, aangeduid met metabole disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH), tot aan cirrose (3). In 2023 werd een internationale consensus bereikt over een nieuwe nomenclatuur voor steatotische leverziekten, waarbij de termen NAFLD en NASH zijn vervangen door MASLD en MASH om stigmatisering te verminderen (4). De diagnostische criteria zijn daarbij vereenvoudigd en de diagnose geldt niet langer als een diagnose per exclusionem. Het identificeren van kinderen die progressie ontwikkelen van steatose naar MASH is uitdagend, mede doordat deze progressie vaak asymptomatisch verloopt en door het ontbreken van accurate niet-invasieve diagnostische testen. Dit hoofdstuk biedt een overzicht van pediatrische MASLD en presenteert een praktische en klinisch toepasbare benadering voor screening, diagnose en behandeling, gebaseerd op het beste beschikbare actuele bewijs en consensus.

2. Epidemiologie, risicofactoren en geassocieerde aandoeningen

2.1 Epidemiologie

De prevalentie van MASLD bij kinderen met obesitas is naar schatting 40-50%, met duidelijke regionale variaties (2, 5). In studies bij kinderen die een leverbiopsie ondergingen, werd MASH met significante fibrose vastgesteld bij 16% en cirrose bij 0-1% (6, 7).

2.2 Klinische risicofactoren en geassocieerde aandoeningen

Obesitas, in het bijzonder viscerale adipositas, vormt de belangrijkste risicofactor voor MASLD (8). Obesitas-gerelateerde metabole stoornissen (insulineresistentie, dyslipidemie en hypertensie) dragen eveneens substantieel bij aan het risico op MASLD (9). Insulineresistentie is hierbij de meest bepalende factor; kinderen met diabetes mellitus type 2 hebben een tweemaal zo hoge kans op MASLD en progressie naar MASH (10). Andere aandoeningen die het risico verhogen zijn obstructieve slaapapneu (OSA), polycysteus ovarium syndroom (PCOS) en hypothyreoïdie (11-13). Daarnaast spelen mannelijk geslacht en etniciteit een rol, waarbij Aziatische en Latijns-Amerikaanse afkomst een verhoogde predispositie geven voor MASLD (1, 3). Familiaire clustering, etnische predispositie en variatie in individuele variatie in gevoeligheid wijzen op een belangrijke genetische component in de pathogenese van MASLD. De voornaamste risico verhogende genetische variant betreft het PNPLA3-gen, dat betrokken is bij het intracellulaire vetmetabolisme (14). Het I148M-allel van dit gen verhoogt de kans op MASLD en progressie naar MASH. Deze variant komt wereldwijd voor, met name in Latijns-Amerika en Japan (15). Genetische risicoprofielen maken vooralsnog geen deel uit van de klinische praktijk.

3. Natuurlijk beloop en complicaties

Het natuurlijke beloop van pediatrische MASLD is niet nauwkeurig bekend vanwege het beperkte aantal lange termijn studies. Histopathologische follow-up gegevens uit klinische studies tonen dat een derde van de kinderen met steatose of borderline MASH, progressie heeft naar MASH en/of gevorderde fibrose binnen 2 jaar (16). Een recente retrospectieve cohort studie bij circa 1100 adolescenten met MASLD liet zien dat 5% op jong volwassen leeftijd cirrose ontwikkelt (17). Een 10-jarige follow-up studie bij 51 adolescenten toonde fibroseprogressie bij 16% en de ontwikkeling van gevorderde fibrose bij 6% (18). Hoewel cirrose, leverfalen en hepatocellulair carcinoom (HCC) zeldzaam zijn op de kinderleeftijd, zijn deze complicaties wel beschreven (17, 19).

Extra-hepatische complicaties geassocieerd met MASLD op kinderleeftijd omvatten T2DM, dyslipidemie, arteriële hypertensie, nierfunctiestoornissen, en PCOS (9). MASLD met aanvang op kinderleeftijd is bovendien onafhankelijk geassocieerd met een verhoogde mortaliteit door kanker, leverziekten en cardiometabole ziekten op jongvolwassen leeftijd (17).

Deze bevindingen onderstrepen dat MASLD bij een deel van de kinderen een potentieel ernstig beloop kent en dat vroeg ontstane MASLD extra risico’s met zich meebrengt wanneer de aandoening persisteert tot in de volwassenheid (20).

4. Diagnostische hulpmiddelen

Er zijn verschillende diagnostische modaliteiten voor MASLD, maar er is nog geen optimaal diagnostisch hulpmiddel beschikbaar (Tabel 1). Een goed begrip van de beperkingen is essentieel voor correcte interpretatie en patiëntenvoorlichting.

4.1 Leverbiopsie

Leverbiopsie is lange tijd de referentiestandaard geweest voor het beoordelen van ontsteking en fibrose, maar kent belangrijke beperkingen (Tabel 1) (21). In de klinische praktijk wordt leverbiopsie daarom in toenemende mate vervangen door minder invasieve technieken en wordt deze hoofdzakelijk ingezet wanneer andere leveraandoeningen, zoals auto-immuunhepatitis, worden vermoed doordat levertesten in het bloed persisterend zeer sterk verhoogd blijven.

4.2 Bloedtesten en predictiescores

Alanine aminotransferase (ALAT) blijft de meest gebruikte screeningstest voor MASLD vanwege lage kosten en brede beschikbaarheid, maar heeft een beperkte nauwkeurigheid (22, 23). Er bestaan verschillende predictiescores op basis van klinische en biochemische parameters om steatose, steatohepatitis of fibrose te detecteren, maar hun nauwkeurigheid in de kinderpopulatie is tot op heden in studies onvoldoende voor gebruik in de klinische praktijk. Ondanks de tekortkomingen van ALAT is geen andere bloedtest of predictiescore superieur gebleken (3).

Van ALAT is bekend dat er enige associatie is met leverontsteking bij kinderen met MASLD; MASH komt twee keer zo vaak voor bij kinderen met ALAT ≥80 IU/L vergeleken met ALAT <80 IU/L (23). Ook voor fibrose detectie is de prestatie beperkt met een sensitiviteit van 67% en specificiteit van 44% bij een afkapwaarde van 50 IU/L (24).

4.3 Beeldvorming

Echografie

Conventionele echografie is het meest gebruikte beeldvormende hulpmiddel voor detectie en gradering van hepatische steatose, maar heeft slechts matige nauwkeurigheid (Tabel 2) (25). Een afkapwaarde van matig verhoogde echogeniciteit (graad 2 in tabel 2) is het meest geschikt voor screening, met een hoge specificiteit van 91-99%, maar lage sensitiviteit van 41-64% (26). Aanvullende echografie-gebaseerde technieken zoals de hepatorenale index (HRI), die de echogeniciteit van de lever vergelijkt met die van de nier, toont geen betere accuratesse (27).

Conventionele echografie mist nauwkeurigheid voor het detecteren van fibrose, behalve bij gevorderde cirrose (28). Daarom wordt  shear-wave elastografie (SWE) gebruikt, dat leverstijfheid meet op basis van de voortplantingssnelheid van echografie-bundels als maat voor fibrose (29). SWE toont een redelijke tot hoge nauwkeurigheid en is nu beschikbaar op de meeste echografie apparaten en wordt steeds vaker gebruikt (27, 30). Shear-wave attenuation, gebaseerd op echografie SWE, lijkt accurater voor het detecteren van steatose bij kinderen dan andere conventionele echografie-technieken maar wordt nog niet breed toegepast (27).

Vibration-controlled Transient Elastography (VCTE) – Fibroscan®

VCTE, bekend onder de merknaam Fibroscan®, gebruikt de voortplantingssnelheid van een mechanische trilling, een ‘shear wave’, als maat voor leverstijfheid en dus fibrose. Deze techniek is breed gevalideerd voor verschillende leverziekten bij volwassenen (31). Voor pediatrische MASLD toont VCTE een redelijke tot hoge nauwkeurigheid voor detectie van significante fibrose, al is volledige validatie nog nodig (22, 32)  In de klinische praktijk is VCTE momenteel het meest gebruikte hulpmiddel voor de evaluatie van fibrose bij kinderen met MASLD.

Een aanvullende modaliteit van VCTE, Controlled Attenuation Parameter (CAP), kan steatose kwantificeren. Twee pediatrische studies toonden redelijke nauwkeurigheid met sensitiviteit van 67% en 75%, en specificiteit van 69% en 75% voor het detecteren van enige mate van steatose, vergelijkbaar met echo-elastografie (33, 34).

MRI

Magnetische resonantie (MR) technieken hebben een hoge nauwkeurigheid voor het beoordelen van zowel steatose als fibrose, maar gebruik wordt beperkt door beschikbaarheid en kosten. MR Proton density fat fraction (PDFF) is de meest betrouwbare methode om steatose te meten, en met MR elastografie (MRE) is het mogelijk de mate van fibrose te bepalen (35, 36).

5.0 Diagnosticeren van MASLD in de klinische praktijk

Aangezien de meerderheid van kinderen met MASLD asymptomatisch is, wordt de aandoening meestal ontdekt door verhoogde ALAT-waarden of hepatische steatose op echografie. Dit gebeurt meestal tijdens screening op comorbiditeiten bij kinderen met obesitas of als een toevalsbevinding. Aanvullend onderzoek naar fibrose is dan geïndiceerd.

5.1 Diagnostische criteria

NAFLD was traditioneel een diagnose van exclusie, waarbij andere oorzaken van verhoogde ALAT-waarden of hepatische steatose moesten worden uitgesloten. Met de introductie van de term MASLD zijn de diagnostische criteria veranderd naar een positieve diagnose. MASLD kan worden vastgesteld bij aanwezigheid van hepatische steatose in combinatie met obesitas en obesitas-gerelateerde cardiovasculaire risicofactoren (4). Ook wanneer aan deze criteria wordt voldaan, blijft onderzoek naar andere oorzaken van steatotische leverziekte noodzakelijk, omdat het missen van deze diagnoses potentieel ernstige gevolgen kan hebben, vooral bij kinderen (37). De aanwezigheid van een andere leveraandoening sluit MASLD niet uit; gezien de hoge prevalentie kan er sprake zijn van een dubbele etiologie. Bij verdenking op ernstige leveraandoeningen of een andere etiologie wordt geadviseerd om zeldzamere leveraandoeningen uit te sluiten of met een expert te overleggen (38). Onderzoek in tertiaire levercentra toonde aan dat bij 2-18% van de kinderen verwezen voor vermoedelijke MASLD, een andere of dubbele oorzaak werd gesteld (23, 39).

Figuur 1 toont de diagnostische criteria voor MASLD voor kinderen, inclusief aanbevolen aanvullende testen en eventuele verwijzing. Dit schema is gebaseerd op expert concensus artikelen (4, 40) en maakt onderscheid naar leeftijd, omdat op jongere leeftijd de a priori kans op onderliggende andere leverziekte hoger wordt geacht.

Fig. 1. Diagnostische criteria voor pediatrische MASLD. Tekenen van steatose oorspronkelijk gedefinieerd als steatose op beeldvorming of bij biopsie. Verdenking op MASLD op basis van verhoogde ALAT waarden zonder tekenen van steatose op beeldvorming wordt besproken in de tekst. Afkortingen: ALAT, Alanine Aminotransferase; BMI, Body Mass Index; GGT, Gamma-Glutamyltransferase, HDL, High-Density Lipoproteïne; MASLD, Metabole Disfunctie-Geassocieerde Steatotische Leverziekte; MDL, Maag-Darm-Lever.

1 Alle kinderen <5 jaar oud verwijzen naar een specialist in verband met hoger risico op een aangeboren onderliggende metabole ziekte.

2 Alle kinderen dienen eerstelijnsonderzoeken te ondergaan voor een andere etiologie van steatotische leverziekte inclusief auto-immuun hepatitis, ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsine deficiëntie, hepatitis B en C, coeliakie, en de schildklier.

Bron: FMS concept richtlijn Screening, diagnostiek en behandeling van metabool geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) bij kinderen. Overgenomen met toestemming van Kennisinstituut van Federatie van Medisch Specialisten.

5.2. Screening

Aangezien MASLD op kinderleeftijd geassocieerd is met belangrijke morbiditeit en zelfs mortaliteit, wordt in vrijwel alle obesitas- en hepatologierichtlijnen aanbevolen om kinderen met obesitas en overgewicht vanaf 8 à 10 jaar oud periodiek te screenen. Screeningsstrategieën voor de klinische praktijk zijn grotendeels gebaseerd op expertconsensus. Figuur 2 geeft de meest gebruikte strategie weer, gepubliceerd in 2025 door de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), en zal worden overgenomen in de aankomende Europese en Nederlandse Federatie Medisch Specialisten (FMS) richtlijn (32). Deze richtlijn adviseert kinderen vanaf 9-10 jaar met obesitas of overgewicht en een aanvullende risicofactor (familiegeschiedenis van MASLD, insulineresistentie, prediabetes, diabetes, dyslipidemie, centrale adipositas) te screenen op steatose, met ALAT als primaire screeningstest (32). Wanneer de screeningsresultaten binnen de normaalgrenzen blijven, adviseren de meeste andere richtlijnen om de screening elke 2-3 jaar te herhalen, tenzij er aanvullende risicofactoren voor gevorderde MASLD ontstaan, zoals de ontwikkeling van T2DM (41). Daarnaast is het wenselijk om screening op MASLD af te stemmen op cardiometabole screeningsmomenten, die in Nederland starten bij 9-jarige leeftijd (42).

Het is belangrijk op te merken dat dit screeningsalgoritme gebaseerd is op expertopinie. Nieuwe inzichten over (kosten)effectiviteit, het natuurlijke beloop van pediatrische MASLD en de recente herziening van de diagnostische criteria zullen naar verwachting leiden tot aanpassingen van het algoritme in de nabije toekomst.

Fig. 2. Screening algoritme voor pediatrische MASLD.

1 Zie figuur 1 diagnostische criteria.

Afkortingen: ALAT, Alanine Aminotransferase; BMI, Body Mass Index.

Bron: FMS concept richtlijn Screening, diagnostiek en behandeling van metabool geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) bij kinderen. Overgenomen met toestemming van Kennisinstituut van Federatie van Medisch Specialisten.

5.3 Beoordelen van fibrose

MASH met fibrose is het stadium van MASLD dat geassocieerd is met lange termijn complicaties en vereist daarom intensievere monitoring en behandeling. Er bestaat momenteel geen optimaal diagnostisch instrument om fibrose bij MASLD/MASH vast te stellen. In de klinische praktijk worden voornamelijk elastografie technieken toegepast (VCTE en echo-elastografie) en in sommige centra MRE. Het is essentieel dat artsen zich bewust zijn van de beperkingen van deze diagnostische methoden bij het interpreteren van bevindingen.

Bij het stellen van de diagnose MASLD is het daarnaast noodzakelijk de mate van overgewicht of obesitas te beoordelen evenals de aanwezigheid van metabole stoornissen zoals insulineresistentie, dyslipidemie en hypertensie en aanwijzingen voor risicofactoren zoals OSAS, PCOS en hypothyreoïdie. Hiermee wordt een volledig beeld verkregen van het individuele risicoprofiel van een kind.

6. Behandeling

6.1 Leefstijlinterventie

De enige bewezen effectieve behandeling voor pediatrische MASLD is gecombineerde leefstijlinterventie, vergelijkbaar met de standaardbehandeling voor obesitas. Deze bestaat uit aanpassingen in voeding en toename van lichaamsbeweging, waarbij er aandacht is voor factoren die ongezond gedrag in stand houden. Een duurzame gewichtsreductie van 7-10% leidt bij de meeste personen tot regressie van MASLD/MASH en afname van fibrose, maar dit is in de praktijk moeilijk bereikbaar met conventionele leefstijlprogramma’s (43). Er is geen specifiek dieet superieur gebleken in de behandeling van MASLD (44). Wel wordt, gezien de rol van fructose in het verstoren van het lipidenmetabolisme, geadviseerd om inname van fructoserijke dranken te verminderen of te stoppen. (45, 46)

Lichaamsbeweging is essentieel vanwege de positieve effecten op insulineresistentie, wat kan resulteren in verbetering van MASLD zelfs zonder gewichtsverlies. Studies naar toename van lichaamsbeweging zonder dieetveranderingen tonen verbetering van steatose, met name bij aerobe training (43).

Hoewel de optimale leefstijlbehandeling voor pediatrische MASLD niet is vastgesteld, achten de auteurs dat de aanwezigheid van MASLD, en zeker van gevorderde MASLD, aanleiding zou moeten zijn voor intensivering van de behandeling. Voldoende lichaamsbeweging, beperking van fructose-inname en bespreken van alcohol- en tabaksgebruik, als aanvullende risicofactoren voor de lever, zijn hierbij specifieke aandachtspunten.

6.2 Farmacologische behandeling

Er is momenteel nog geen geneesmiddel goedgekeurd voor de behandeling van pediatrische MASLD. Voor volwassenen zijn recent twee geneesmiddelen door de FDA goedgekeurd op basis van studies waarin een duidelijke verbetering werd gezien in steatohepatitis en fibrose bij 30 tot 60% van de deelnemers (47, 48). Dit betreft resmetiron, een oraal schildklierhormoonreceptor bèta-agonist, en semaglutide, een glucagon-like peptide-1 (GLP1)-receptoragonist. Een EMA-goedkeuring wordt binnenkort verwacht. Daarnaast tonen meerdere geneesmiddelen veelbelovende resultaten in fase 3-studies bij volwassenen. Studies naar al deze middelen voor MASLD bij kinderen zijn nog niet gestart.

GLP1-receptor agonisten zijn geregistreerd voor de behandeling van obesitas bij adolescenten. In individuele gevallen van ernstige MASLD in het kader van obesitas, waarbij medicamenteuze behandeling gewenst is, kan semaglutide worden overwogen om de onderliggende obesitas en daarmee de bijkomende MASLD te behandelen (48).

Andere medicamenteuze behandelingen met mogelijk enig effect bij kinderen zijn vitamine E en omega-3 vetzuren. Vitamine E-suppletie (800 IE/dag) liet in een MASH-trial enige verbetering van steatose en ontsteking zien, zonder effect op fibrose (49). De lange termijnveiligheid bij kinderen is onbekend, waarmee een individuele afweging van risico’s en voordelen noodzakelijk blijft (32). Omega-3-suppletie verminderde leversteatose in enkele kleine studies, maar liet geen consistente verbetering zien in ALAT of histologische uitkomstmaten (50). Metformine, vaak off-label gebruikt bij obesitas, heeft geen bewezen effect op pediatrische MASLD (49).

6.3 Bariatrische chirurgie

Bariatrische chirurgie kan MASH en leverfibrose verbeteren bij adolescenten, evenals andere obesitas-gerelateerde comorbiditeiten (51) In Nederland is bariatrische chirurgie momenteel alleen toegestaan binnen onderzoek verband. Adolescenten met obesitas en MASLD, die onvoldoende responderen op minimaal een jaar gecombineerde leefstijlinterventie, kunnen onder strikte voorwaarden in aanmerking komen voor bariatrische chirurgie als aanvulling op leefstijlinterventie. Hiertoe dienen zij verwezen te worden naar een expertisecentrum voor kinderen met obesitas, waar kan worden beoordeeld of bariatrische chirurgie voor hen een geschikte behandeling is.

7. Conclusie

MASLD, voorheen bekend als NAFLD, is uitgegroeid tot een belangrijk volksgezondheidsprobleem. MASLD dat al op kinderleeftijd ontstaat is bijzonder zorgwekkend vanwege de langdurige blootstelling aan metabole verstoringen en een hogere kans op lever- en niet-lever gerelateerde ziekten en mortaliteit. Ondanks diagnostische beperkingen en uitdagingen bij het voorspellen van het individuele beloop, is screening van kinderen met obesitas essentieel om degenen met gevorderde MASLD te identificeren, aangezien zij het hoogste risico lopen op complicaties.

Met de naamsverandering naar MASLD in 2023 is het geen diagnose van uitsluiting meer, maar een positieve diagnose, gebaseerd op tekenen van steatose in combinatie met overgewicht/obesitas of andere cardiovasculaire risicofactoren. De behandeling van MASLD in kinderen bestaat momenteel uit leefstijlinterventies, met nadruk op voldoende beweging, beperking van fructose-inname en bespreking van alcohol- en tabaksgebruik. Naar verwachting zullen in de komende jaren ook medicamenteuze behandelopties voor kinderen beschikbaar komen. Preventie van obesitas blijft echter de meest effectieve strategie om MASLD en bijbehorende gezondheidsrisico’s te voorkomen.

Referenties

1. Collaborators GBDAB. Global, regional, and national prevalence of child and adolescent overweight and obesity, 1990-2021, with forecasts to 2050: a forecasting study for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet. 2025;405(10481):785–812.

2. Wang Y, Oza N, Chirapongsathorn S, et al. Rising burden of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in adolescents aged 15-19 years and projections to 2035. Diabetes Res Clin Pract. 2025;230:113004.

3. Stroes AR, Vos M, Benninga MA, et al. Pediatric MASLD: current understanding and practical approach. Eur J Pediatr. 2024;184(1):29.

4. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78(6):1966–86.

5. Lee EJ, Choi M, Ahn SB, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in pediatrics and adolescents: a systematic review and meta-analysis. World J Pediatr. 2024;20(6):569–80.

6. Mann JP, De Vito R, Mosca A, et al. Portal inflammation is independently associated with fibrosis and metabolic syndrome in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2016;63(3):745–53.

7. Wang A, Blackford AL, Behling C, et al. Development of Fibro-PeN, a clinical prediction model for moderate-to-severe fibrosis in children with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2024;79(6):1381–92.

8. Accacha S, Barillas-Cerritos J, Srivastava A, et al. From Childhood Obesity to Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) and Hyperlipidemia Through Oxidative Stress During Childhood. Metabolites. 2025;15(5).

9. Esposito M, Rimauro I, Frattolillo V, et al. MASLD in childhood as a multisystem health challenge beyond the liver. Trends Endocrinol Metab. 2025.

10. Newton KP, Wilson LA, Crimmins NA, et al. Incidence of Type 2 Diabetes in Children With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023;21(5):1261–70.

11. Chen LD, Chen MX, Chen GP, et al. Association between obstructive sleep apnea and non-alcoholic fatty liver disease in pediatric patients: a meta-analysis. Pediatr Obes. 2021;16(3):e12718.

12. Sarkar M, Terrault N, Chan W, et al. Polycystic ovary syndrome (PCOS) is associated with NASH severity and advanced fibrosis. Liver Int. 2020;40(2):355–9.

13. Martinez-Escude A, Pera G, Costa-Garrido A, et al. TSH Levels as an Independent Risk Factor for NAFLD and Liver Fibrosis in the General Population. J Clin Med. 2021;10(13).

14. Namjou B, Lingren T, Huang Y, et al. GWAS and enrichment analyses of non-alcoholic fatty liver disease identify new trait-associated genes and pathways across eMERGE Network. BMC Med. 2019;17(1):135.

15. Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11–20.

16. Xanthakos SA, Lavine JE, Yates KP, et al. Progression of Fatty Liver Disease in Children Receiving Standard of Care Lifestyle Advice. Gastroenterology. 2020;159(5):1731–51 e10.

17. Schwimmer JB, Thai NQN, Noon SL, et al. Long-term mortality and extrahepatic outcomes in 1096 children with MASLD: A retrospective cohort study. Hepatology. 2025.

18. Draijer L, Voorhoeve M, Troelstra M, et al. A natural history study of paediatric non-alcoholic fatty liver disease over 10 years. JHEP Rep. 2023;5(5):100685.

19. Nobili V, Alisi A, Grimaldi C, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma in a 7-year-old obese boy: coincidence or comorbidity? Pediatr Obes. 2014;9(5):e99–e102.

20. Simon TG, Roelstraete B, Hartjes K, et al. Non-alcoholic fatty liver disease in children and young adults is associated with increased long-term mortality. J Hepatol. 2021;75(5):1034–41.

21. Ratziu V, Charlotte F, Heurtier A, et al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2005;128(7):1898–906.

22. Stroes AR, Draijer L, Chegary M, et al. ALT Is an Effective Screening Tool for Advanced Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease in Children With Obesity and Overweight. Clin Gastroenterol Hepatol. 2025.

23. Schwimmer JB, Newton KP, Awai HI, et al. Paediatric gastroenterology evaluation of overweight and obese children referred from primary care for suspected non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(10):1267–77.

24. Kalveram L, Baumann U, De Bruyne R, et al. Noninvasive scores are poorly predictive of histological fibrosis in paediatric fatty liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2024;78(1):27–35.

25. Awai HI, Newton KP, Sirlin CB, et al. Evidence and recommendations for imaging liver fat in children, based on systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12(5):765–73.

26. Draijer LG, Feddouli S, Bohte AE, et al. Comparison of diagnostic accuracy of screening tests ALT and ultrasound for pediatric non-alcoholic fatty liver disease. Eur J Pediatr. 2019;178(6):863–70.

27. Alves VPV, Dillman JR, Tkach JA, et al. Comparison of Quantitative Liver US and MRI in Patients with Liver Disease. Radiology. 2022;304(3):660–9.

28. Shannon A, Alkhouri N, Carter-Kent C, et al. Ultrasonographic quantitative estimation of hepatic steatosis in children With NAFLD. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53(2):190–5.

29. Ferraioli G, Roccarina D. Update on the role of elastography in liver disease. Therap Adv Gastroenterol. 2022;15:17562848221140657.

30. Garcovich M, Veraldi S, Di Stasio E, et al. Liver Stiffness in Pediatric Patients with Fatty Liver Disease: Diagnostic Accuracy and Reproducibility of Shear-Wave Elastography. Radiology. 2017;283(3):820–7.

31. Afdhal NH. Fibroscan (transient elastography) for the measurement of liver fibrosis. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2012;8(9):605–7.

32. Xanthakos SA, Ibrahim SH, Adams K, et al. AASLD Practice Statement on the evaluation and management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in children. Hepatology. 2025;82(5):1352–94.

33. Runge JH, van Giessen J, Draijer LG, et al. Accuracy of controlled attenuation parameter compared with ultrasound for detecting hepatic steatosis in children with severe obesity. Eur Radiol. 2021;31(3):1588–96.

34. Yang L, Lin Y, Zhu YF, et al. Controlled attenuation parameter in the diagnosis of different liver steatosis groups in children with obesity. Pediatr Obes. 2022;17(6):e12893.

35. Middleton MS, Van Natta ML, Heba ER, et al. Diagnostic accuracy of magnetic resonance imaging hepatic proton density fat fraction in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2018;67(3):858–72.

36. Xiao G, Zhu S, Xiao X, et al. Comparison of laboratory tests, ultrasound, or magnetic resonance elastography to detect fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis. Hepatology. 2017;66(5):1486–501.

37. Koot BG, van der Baan-Slootweg OH, Tamminga-Smeulders CL, et al. Lifestyle intervention for non-alcoholic fatty liver disease: prospective cohort study of its efficacy and factors related to improvement. Arch Dis Child. 2011;96(7):669–74.

38. (ESPGHAN) ESfPGH, (EASL) EAftSotL. Diagnosis of fatty liver in children should occur in parallel to investigation for other causes of liver disease. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(7):598–600.

39. Yodoshi T, Orkin S, Arce-Clachar AC, et al. Alternative Etiologies of Liver Disease in Children With Suspected NAFLD. Pediatrics. 2021;147(4).

40. European Society for Pediatric Gastroenterology H, Nutrition, European Association for the Study of the L, et al. Paediatric steatotic liver disease has unique characteristics: A multisociety statement endorsing the new nomenclature. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2024;78(5):1190–6.

41. Hampl S, Hassink S, Skinner A, et al. Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Treatment of Children and Adolescents With Obesity. Pediatrics. 2023;153(1).

42. Kindergeneeskunde NVv. Basisdiagnostiek cardiovasculair risico bij kinderen. 2025.

43. Serbis A, Polyzos SA, Paschou SA, et al. Diet, exercise, and supplements: what is their role in the management of the metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in children? Endocrine. 2024;85(3):988–1006.

44. Katsagoni CN, Papachristou E, Sidossis A, et al. Effects of Dietary and Lifestyle Interventions on Liver, Clinical and Metabolic Parameters in Children and Adolescents with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review. Nutrients. 2020;12(9).

45. Schwimmer JB, Ugalde-Nicalo P, Welsh JA, et al. Effect of a Low Free Sugar Diet vs Usual Diet on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Adolescent Boys: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(3):256–65.

46. Jensen T, Abdelmalek MF, Sullivan S, et al. Fructose and sugar: A major mediator of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2018;68(5):1063–75.

47. Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, et al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024;390(6):497–509.

48. Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, et al. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med. 2025;392(21):2089–99.

49. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA. 2011;305(16):1659–68.

50. Chen LH, Wang YF, Xu QH, et al. Omega-3 fatty acids as a treatment for non-alcoholic fatty liver disease in children: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr. 2018;37(2):516–21.

51. Brichta C, Fishbein M, Ryder JR. Outcomes of adolescent bariatric surgery: liver disease. Surg Obes Relat Dis. 2025;21(1):9–15.