Hoofdstuk 26 – Acuut leverfalen

Hoofdstuk 26

Acuut leverfalen

Willem Lexmond en Frank Bodewes

Kernpunten voor de kinderarts:

• Herkenning van acuut leverfalen bij kinderen vereist een hoge index of suspicion: het is niet alleen zeer zeldzaam, maar kan ook in grote mate overlap vertonen met algemenere klinische presentaties als sepsis, circulatoire insufficiëntie, hypoglycemie en/of bewustzijnsveranderingen
• De diagnose acuut leverfalen wordt gesteld op basis van de INR (verlengd tot >2) in combinatie met tekenen van levercelverval; de reversibiliteit van INR middels vit K intraveneus moet weliswaar formeel getest worden, maar dient het overlegmoment met het transplantatiecentrum niet te vertragen
• Acuut leverfalen kent een brede differentiaaldiagnose, maar behandelbare oorzaken komen in slechts een kleine minderheid van casus voor; volledige diagnostiek naar potentiële etiologieen hoeft niet in het verwijzend ziekenhuis te worden ingezet
• Behandeling van een kind met acuut leverfalen is gericht op stabilisatie volgens ABCDE-principes van de APLS, met specifieke aandacht voor voldoende glucose intake, warmtemanagement en monitoring van de neurologische conditie
• Bij transport naar het transplantatiecentrum dient te allen tijde rekening gehouden te worden met de mogelijkheid van acute neurologische of circulatoire verslechtering: een IC bewaakt ambulance transport met gezekerde luchtweg dient laagdrempelig overwogen te worden
• Bij iedere patiënt met acuut leverfalen waar (mogelijk) sprake is geweest van paracetamol toediening dient met spoed een paracetamol spiegel bepaald te worden
• Neonataal acuut leverfalen kent een specifieke DD, waarbij de etiologieën GALD en herpes hepatitis acute behandelconsequenties hebben

Definitie

Acuut leverfalen (ALF) is voor kinderen gedefinieerd als een verslechtering van synthesefunctie van de lever (INR > 2) in een kort tijdsbestek (<8 weken) bij een patiënt zonder eerder gediagnosticeerde leverziekte. Voor volwassenen geldt dat er naast een synthesestoornis ook sprake moet zijn van hepatische encefalopathie. Omdat encefalopathie met name bij jonge kinderen erg lastig is vast te stellen, is dit criterium bewust buiten de pediatrische ALF definitie gehouden.

Symptomatologie

De klinische conditie en het beloop kunnen variëren van een vitaal bedreigd kind met noodzaak voor ondersteunende ic-behandeling, tot een poliklinische patiënt met klachten van moeheid of nieuw ontstane icterus. De symptomatologie van acuut leverfalen is complex, maar kan goed beredeneerd worden vanuit de grote verscheidenheid aan functies die de lever onder gezonde omstandigheden verricht:

Eiwitsynthese: de lever is de voornaamste bron van plasmaeiwitten. Falen van de lever leidt tot verminderde eiwitsynthese. Biochemisch leidt dit tot afwijkende stollingsproeven, waarbij de PT (INR) de gevoeligste maat is vanwege de zeer korte halfwaardetijd (3-6 uur) van factor VII. Albumine heeft een halfwaardetijd van meerdere weken en is daarom binnen het tijdsbestek van acuut leverfalen geen sensitieve marker. Bloedingen ten gevolge van de verlengde INR zijn zeer zeldzaam, omdat de synthese van anticoagulantia (bijvoorbeeld proteine C en antitrombine) parallel gestoord is, wat resulteert in een gebalanceerde coagulopathie.

Detoxificatie: de lever is cruciaal voor de afbraak en uitscheiding van zowel exogene (medicatie) als endogene afvalstoffen die vrijkomen bij basale metabole processen in het lichaam en de darm (bijvoorbeeld lactaat, bilirubine, ammoniak). Het verlies van detoxificatiefunctie leidt tot ophoping van deze metabolieten, welke toxische gevolgen kunnen hebben. Hepatische encefalopathie wordt in belangrijke mate gedreven door de stapeling van glutamine in neuronen en astrocyten als reactie op hoge ammoniakspiegels.

Gluconeogenese: tijdens vasten maakt de lever glucose vrij uit glycogeen of, via gluconeogenese, uit aminozuren en glycerol. In een falende lever zijn ook deze stofwisselingsprocessen verstoord, waardoor patiënten risico lopen op hypoglycemie. Dit risico wordt uiteraard nog verder versterkt als kinderen door bijvoorbeeld braken of anorexie een gestoorde intake hebben. Omdat er normaliter een significant first-pass effect is voor insuline dat door de alvleesklier wordt afgegeven aan de poortader bestaat tijdens ALF bovendien het risico op hyperinsulinisme.

Thermogenese: de metabole processen in de lever zijn een belangrijke endogene warmtebron die onder fysiologische omstandigheden een belangrijke bijdrage levert aan homeostase van de lichaamstemperatuur. Het wegvallen van deze metabole activiteit kan leiden tot hypothermie.

Afweer: de lever vormt dankzij de poortader een belangrijke barrière tussen de bloedvoorziening naar de darm en de systeemcirculatie. Bacteriën die door translocatie vanuit de darm toegang krijgen tot de bloedbaan stuiten in de sinusoïden van een gezonde lever op Kupffer cellen, waarna ze worden gefagocyteerd voordat ze de lichaamscirculatie kunnen bereiken. Ook is de lever een belangrijke bron van acute fase eiwitten (waaronder CRP) waar bij de interpretatie van infectiologisch onderzoek rekening mee gehouden moet worden. Acuut leverfalen wordt wel beschouwd als een situatie van immuunparalyse.

Bovenstaande opsomming maakt duidelijk dat een kind met ALF in klinische presentatie veel overlap kan vertonen met een patiënt met sepsis, zeker als er ook sprake is van ondertemperatuur. Hoewel lactaatacidose doorgaans zal ontstaan als uiting van circulatoire insufficiëntie kan deze in de setting van ALF ook (mede) het gevolg zijn van een verminderde afbraak van lactaat. Ook bij het kind met toenemende sufheid dat bij bedside beoordeling een hypoglycemie blijkt te hebben moet aan acuut leverfalen worden gedacht. Het is meermaals voorgekomen dat een ALF casus eerst wordt besproken met kinderartsen metabole ziekten alvorens forse afwijkingen in leverenzymen en bloedstolling aan het licht kwamen.

Ondersteunende behandeling

In afwachting van etiologische diagnostiek naar mogelijk behandelbare oorzaken is de behandeling van acuut leverfalen ondersteunend en symptomatisch. Het is ten tijde van diagnose niet te voorspellen of een patiënt zal herstellen met de eigen (native) lever of verder zal verslechteren tot aan overlijden tenzij op tijd een transplantatie wordt uitgevoerd. De periode waarin spontaan herstel nog kan optreden dient daarom tegelijk al te worden aangewend om voorbereidingen te treffen voor een mogelijke levertransplantatie om de patiënt daarmee een optimale kans voor herstel met transplantatie te geven. Het proces van monitoren en inschatten van het ziektebeloop is zeer uitdagend: nog altijd bestaan onvoldoende biomarkers en prognostische indices die de uitkomst betrouwbaar kunnen voorspellen.

In afwachting van overplaatsing en tijdens transport naar het UMCG kunnen de onderstaande maatregelen in acht genomen worden:

• Gestructureerde beoordeling en behandeling van ABCDE volgens APLS-principe bij vitaal bedreigde patiënten, met frequent herevaluatie en laagdrempelig overleg met kinderintensivist van het UMCG
• Gegarandeerde koolhydraatintake van ten minste 5 mg/kg/min i.v. (dosering van 10-15 mg/kg/min is soms noodzakelijk)
• Vitamine K i.v. 5 mg
• Esomeprazol i.v. ter voorkoming van maagslijmvliesbloedingen
• Voldoende aandacht voor warmtemanagement
• Geen correctie van INR met FFP tenzij er sprake is van een hemodynamisch significante bloeding
• Geen benzodiazepines (risico op stapeling door verminderde klaring en het bemoeilijkt tevens de beoordeling van encefalopathie)
• Laagdrempelig start van breedspectrum antibiotica (inclusief gistendekking) na afname van (bloed)kweken

Behandeling van patiënten met ernstig ALF (INR >4 óf hepatische encefalopathie óf afwijkingen in hemodynamiek) vindt plaats op de kinderintensive care van het UMCG door een multidisciplinair team van kinderintensivisten, kinderartsen MDL, transplantatiechirurgen, anesthesisten, kindernefrologen, kinderinfectiologen en kinderneurologen. In aanvulling op bovenstaande ondersteunende maatregelen bestaat hier tevens expertise met:

• CVVHDF (bij hepatische encefalopathie of ammoniak >150 umol/l)
• Plasmaferese (met als voordeel extra uitwas van cytokines)
• Neuroprotectieve strategieën en frequente monitoring van neurologische conditie

Diagnostiek naar onderliggend lijden

ALF bij kinderen kent een brede differentiaaldiagnose (Tabel 1), waarbij er voor een aantal onderliggende etiologieën ook specifieke therapie bestaat (Tabel 1). Hoewel het van groot belang is om deze gevallen zo snel mogelijk te identificeren, is er in de praktijk geen noodzaak voor het inzetten van uitgebreid aanvullend onderzoek voor patiënten die nadien met spoed overgeplaatst zullen worden naar het transplantatiecentrum. Een uitzondering op deze regel vormt het bepalen van een paracetamolspiegel bij elke patiënt met ALF die paracetamol heeft toegediend gekregen (ook al zijn de gebruikelijke doseringsadviezen gehandhaafd) of bij wie dit niet kan worden uitgesloten. Daarnaast kan zo mogelijk alvast een crisisurine worden veiliggesteld voor metabool onderzoek en eventueel meegegeven met het ambulance transport. Wel is het van groot belang om zo snel mogelijk anamnestische aanknopingspunten te inventariseren die zouden kunnen wijzen op een specifieke toxische of infectieuze oorzaak van leverfalen. Hieronder vallen een volledige reis- en verblijfsanamnese, en of er sprake kan zijn geweest van blootstelling aan medicatie (bewust of accidenteel), aan wilde paddenstoelen (groene knolamaniet) of aan (Chinese) kruiden(thee)mengsels.

In ongeveer de helft van de ALF patiënten wordt ook na uitgebreid onderzoek uiteindelijk geen oorzaak voor het leverfalen gevonden. Deze groep is het grootst voor patiënten in de leeftijdscategorie 1-4 jaar. Naast onderzoek naar onderliggend lijden zal evaluatie in het transplantatiecentrum zich tevens richten op het uitsluiten van mogelijke contra-indicaties voor levertransplantantie (in het bijzonder mitochondriële stoornissen waaronder de POLG mutaties en hemofagocytair lymfohistiocytose).

Levertransplantatie

Levertransplantatie is de enige levensreddende behandeling voor progressief acuut leverfalen. Binnen Eurotransplant wordt in de leeftijdscategorie tot 12 jaar ongeveer 10% van alle levertransplantaties verricht voor ALF. Voor kinderen van 12 tot 18 jaar ligt dit percentage op 19%.

Om kinderen met ALF een kans te geven om ook binnen het zeer korte tijdsbestek waarin ALF zich voltrekt in aanmerking te komen voor orgaanaanbod via de wachtlijst bestaat van oudsher een uitzonderingsstatus ('high urgency') voor deze patiënten binnen het Eurotransplant samenwerkingsverband waar ook Nederland deel van uitmaakt. Voorheen waren de King's college criteria leidend in de vraag of kinderen met ALF voor deze HU status geaccepteerd worden. Sinds 2021 is echter afgesproken dat ieder kind met ALF (INR > 2) voor HU status kwalificeert. Ondanks deze voorrangsstatus is het echter allerminst zeker dat er ook daadwerkelijk een donororgaan op tijd beschikbaar komt, temeer omdat het ook kan gebeuren dat er aan meerdere patiënten binnen Eurotransplant tegelijkertijd deze HU status wordt toegekend. In dat geval geldt opnieuw het wachtlijst principe. Dit betekent dat er met een snelle verwijzing naar het levertransplantatiecentrum van het UMCG waardevolle tijdswinst geboekt kan worden die zich voor de patiënt terugbetaalt in een hogere positie op de wachtlijst.

Nog een extra argument voor een tijdige verwijzing is de mogelijkheid om ook in het geval van ALF een levertransplantatie uit te voeren met behulp van een levende donor (doorgaans een van de ouders). Omdat het screenen van potentiële donoren veel inspanning vereist van vele zorgprofessionals is het ook zaak daar vroeg in het traject mee te beginnen. Momenteel geldt dat er minimaal 48 uur nodig is voor de zorgvuldige screening van een potentiële donor, en is de mogelijkheid voor acute donatie beperkt tot segment 2/3 van de levende donor, wat neerkomt op ontvangers met een lichaamsgewicht tot ca. 25 kg.

Speciale situaties

ALF bij neonaten. In tegenstelling tot ALF bij oudere kinderen is er bij neonaten vaak wel een oorzaak aan te wijzen als sprake is van leverfalen. In een cohort van 43 neonaten in de VS was in ongeveer 25% sprake van een virale infectie, waarbij met name de herpes hepatitis berucht is en een slechte prognose heeft. Empirische behandeling met aciclovir dient gestart te worden bij elke neonaat met onverklaard acuut leverfalen, in afwachting van nadere diagnostiek. Ischemische leverziekte ten gevolge van aangeboren hartafwijkingen of andere oorzaken voor circulatoire insufficiëntie komt relatief vaak voor bij pasgeborenen.

Een belangrijke etiologie die uniek is voor neonaten is gestational alloimmune liver disease (GALD). De pathofysiologie van GALD berust op de aanwezigheid van maternale antistoffen tegen foetale leverantigenen, die via de placenta toegang krijgen tot de foetale circulatie en vervolgens intra-uteriene leverschade veroorzaken. Sensitisatie vindt plaats tijdens een eerdere zwangerschap, waardoor GALD louter voorkomt bij kinderen van multigravidae. Miskramen kunnen nog een extra anamnestische aanwijzing vormen. Neonaten met GALD presenteren zich met tekenen van leverfalen, waaronder hypoglycemie en fors verlengde stollingstijden. Omdat de schade al intrauterien optreedt is er vaak al hypoalbuminemie en ascites. De milt is niet vergroot, omdat de ductus venosus in de regel open blijft en er geen portale hypertensie kan ontstaan. Doordat veel leverparenchym al intra-uterien te gronde gaat zijn transaminase waarden normaal of slechts minimaal verhoogd (ALAT <100 U/l), hetgeen een belangrijke extra diagnostische clou vormt. Centraal in de diagnostiek naar GALD staat het aantonen van extra-hepatische ijzerstapeling. Dit kan met een lipbiopt en een T2-gewogen MRI-scan (waarbij in GALD de lever en pancreas donkerder aankleuren dan de milt). Omdat deze onderzoeken tijd kosten is het advies om bij verdenking op GALD tenminste al te starten met IVIG (1 gram/kg). Bij een sterke verdenking of aangetoonde ijzerstapeling wordt een dubbel volume wisseltransfusie gegeven gevolgd door opnieuw een gift IVIG. Hoewel het met deze therapie nog weken kan duren voor de INR genormaliseerd is, is de overleving met eigen lever relatief goed (80%) en zal binnen de eerste 2-4 jaar van het leven de lever ook histologisch normaliseren. Voor toekomstige zwangerschappen dient moeder vanaf de 14e week profylactische doses IVIGs te krijgen om GALD in haar nakomelingen te voorkomen.

Acute paracetamol intoxicatie in de context van tentamen suïcide. Bij volwassenen en adolescenten vormt paracetamol intoxicatie de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen. Ingestie van een ernstige overdosis – in het kader van een tentamen suïcide – leidt in hepatocyten tot dusdanig hoge spiegels van de toxische paracetamol metaboliet NAPQI dat de voorraad glutathion (die deze metaboliet normaliter direct onschadelijk maakt) tekortschiet. Accumulatie van niet-geneutraliseerd NAPQI interfereert met werking van belangrijke intracellulaire eiwitten, wat resulteert in een toxische hepatitis en massaal levercelverval 48-72 uur na inname. N-acetylcysteine is een precursor voor glutathion en leidt daarmee tot een hogere buffercapaciteit voor NAPQI. Daarnaast stimuleert NAC metabolisering van paracetamol via sulfatering waardoor er per mmol paracetamol ook nog eens minder NAPQI ontstaat. Sulfatering van paracetamol verloopt bij kinderen efficiënter dan bij volwassenen, wat een van de verklaringen vormt dat kinderen minder gevoelig zijn voor de schadelijke effecten van paracetamol overdosering.

De behandeling van paracetamol intoxicatie met NAC wordt gestuurd door het Rumack-Matthew nomogram, waarmee de toxiciteit van de plasmaconcentratie paracetamol kan worden beoordeeld in functie van het tijdstip na inname. Een spiegel van 150 mg/L of hoger 4 uur na inname vereist behandeling met NAC. Deze grens wordt lager naarmate het tijdstip van inname langer geleden is. De evolutie van labafwijkingen bij paracetamol intoxicatie is een piek van transaminasestijging en INR bij 48-72 uur, waarna een geleidelijke daling van de transaminases optreedt. Het ASAT kent een kortere halfwaardetijd dan het ALAT. Compleet herstel van leverfunctie zonder sequelae is de norm.

Chronische paracetamol intoxicatie met acuut leverfalen. Een klinisch lastiger scenario vormt de patiënt met acuut leverfalen die therapeutisch of supratherapeutisch paracetamol heeft toegediend gekregen in de dagen voorafgaand aan de diagnose ALF. Voor chronische intoxicatie is de farmacokinetiek en het aandeel van toxische metabolietvorming moeilijker in te schatten; het Rumack-Matthew nomogram kan dan ook niet gebruikt worden. Dehydratie en ondervoeding verminderen de natuurlijke glutathionreserves, en door inductie van CYP2E1 van sommige medicamenten (anti-epileptica, cotrimoxazol) kan de vorming van van NAPQI verder versterkt raken. Vraag bij een kind met ALF daarom altijd naar het gebruik van paracetamol in de dagen voorafgaand aan presentatie en bepaal een paracetamolspiegel. Bij een spiegel >20 mg/L dient NAC gestart te worden, bij aantoonbare spiegels onder de 20 mg/l zal de indicatie voor NAC moeten worden afgewogen tegen de bevinding dat empirisch NAC-toediening bij (jonge) kinderen met ALF geassocieerd is met slechtere overlevingsuitkomsten. De afweging om te starten is daarom mede afhankelijk van de medicatiehistorie en gebeurt in overleg met de kinderarts MDL van het UMCG.

==============

Tabel 1. Differentiaaldiagnose van acuut leverfalen