Hoofdstuk 20 – Chronische leverziekte en/of portale hypertensie
Hoofdstuk 20
Een kind met chronische leverziekte/portale hypertensie
René Scheenstra, Hubert van der Doef, Ruben Brandsema
Inleiding
Chronische hepatitis is een ziektebeeld waarbij de transaminasen (ASAT en ALAT) gedurende zes maanden of langer verhoogd blijven. Afwijkend is een waarde ten minste 1,5 keer hoger dan de bovengrens van de referentiewaarden. Uitgesloten moet worden dat de verhoogde leverenzymen hun oorsprong vinden buiten de lever, bijvoorbeeld bij een spieraandoening of hemolyse.
In de praktijk wordt meestal niet gewacht met verder onderzoek tot de periode van zes maanden is verstreken. Vaak betreft het patiënten zonder klachten, waarbij een milde, aanhoudende verhoging van de transaminasen wordt vastgesteld. Acute hepatitis onderscheidt zich doorgaans door een veel sterkere stijging van de transaminasen, vaak gepaard gaand met icterus en malaise. Het is echter belangrijk op te merken dat een chronische hepatitis zich soms kan presenteren met symptomen die lijken op die van een acute hepatitis.
Differentiaaldiagnose
De differentiaaldiagnose van chronische hepatitis is zeer uitgebreid; Tabel 1 geeft een overzicht van de belangrijkste oorzaken.
Tabel 1 Differentiaal diagnose chronische hepatitis
| Categorie | Oorzaken |
| Infectieus | Herpes virus familie (EBV,CMV, etc.) HBV, HCV |
| Medicamenteus, toxisch | Alcohol DILI (Drug Induced Liver Injury) |
| Metabool | Alfa-1 antitrypsine deficiëntie Cystische fibrose MASLD (Metabole-disfunctie geassocieerde Steatotische Leverziekte) Ziekte van Wilson |
| Immunologisch | Auto-immuun hepatitis Primaire scleroserende cholangitis (PSC) Auto Immuun Scleroserende Cholangitis (ASC) of Overlap syndroom Coeliakie |
| Anatomisch | Choledochuscyste |
Tabel 2
Aandachtspunten voor Anamnese en Lichamelijk Onderzoek
Anamnese
Jeuk, geelzucht
Pijn in de leverregio
Gewichtsverlies
Verminderde eetlust
Misselijk, moe, malaise
Lichamelijk onderzoek
Hepatomegalie
Splenomegalie
Ascites
Icterus
Krabeffecten
Gynaecomastie
Ondergewicht
Vertraagde puberteit
Stigmata cirrose:
Caput medusae
Spider naevi
Erythema palmare
Trommelstokvingers
Specifiek gericht op de Differentiaal Diagnose
Anamnese
Auto-immuunziekten
Erfelijke leveraandoeningen in familie (ziekte van
Wilson, A1AT-deficiëntie, CF, auto-immuun hepatitis)
Gebruik van alcohol en drugs
Medicatiegebruik
Risicovol gedrag (onveilige sex, tatoeages, piercings)
Reizen, Vaccinatiestatus voor hepatitis B
Virushepatitis in familie
Lichamelijk onderzoek
Huid- en gewrichtsklachten
Kayserfleischer ringen (spleetlamp)
Onder en overgewicht
Neurologische afwijkingen
Klinische bevindingen
Anamnese Klachten door chronische hepatitis zijn vaak niet aanwezig of aspecifiek en mild. Sommige gegevens uit de anamnese kunnen aanwijzingen geven over de oorzaak, zodat gericht onderzoek gedaan kan worden. Heeft de patiënt al een andere auto-immuunziekte? Dan is de kans groter dat het om auto-immuun hepatitis gaat. Neurologische klachten, vooral problemen met bewegen en coördinatie, kunnen wijzen op de ziekte van Wilson.
Lichamelijk onderzoek Bij het lichamelijk onderzoek wordt extra gelet op tekenen die passen bij levercirrose zoals een harde leverrand, een vergrote milt, vocht in de buik (ascites) en een slechte voedingstoestand. Ook wordt gezocht naar specifieke stigmata die kunnen voorkomen bij levercirrose, maar bij kinderen minder vaak te zien zijn dan bij volwassenen.
Sommige bevindingen bij het lichamelijk onderzoek kunnen ook iets zeggen over de oorzaak van de leverproblemen. Bijvoorbeeld: overgewicht kan passen bij een lever vervetting (MASLD). Neurologische afwijkingen zoals spraakproblemen, onwillekeurige bewegingen, trillen en coördinatieproblemen kunnen passen bij de ziekte van Wilson. Een goudkleurige ring aan de rand van het oog (de Kayser-Fleischer ring), zichtbaar met een speciale lamp, kan ook op deze ziekte wijzen, maar is zeldzaam bij kinderen.
Diagnostiek
Het onderzoek wordt stap voor stap gedaan, waarbij eerst wordt gekeken naar de meest voorkomende en behandelbare oorzaken. De ernst van de hepatitis wordt bepaald met onderzoek naar leverenzymen (ASAT, ALAT, GGT en AF) Daarnaast worden ook creatinekinase, hemoglobine (Hb) en reticulocyten bepaald om spierafbraak en bloedafbraak uit te sluiten. De leverfunctie wordt beoordeeld met albumine, stollingstijd (INR/PT) en het bilirubine (totaal en direct). Als deze waarden sterk afwijkend zijn, bijvoorbeeld een hoog bilirubine of sterk afwijkende stolling, wordt geadviseerd snel contact op te nemen met een universitair medisch centrum.
De leverenzymen worden, zolang de oorzaak niet duidelijk is, elke 2 tot 8 weken herhaald. Bij een ernstige hepatitis met een sterk gestoorde leverfunctie gebeurt dit in overleg met een universitair centrum. Een sterke verhoging van GGT en AF kan wijzen op problemen van de galwegen. Als de leverfunctie sterk afwijkend zijn, maar de transaminasen (leverenzymen) slechts licht verhoogd zijn, kan dat wijzen op een stofwisselingsziekte zoals de ziekte van Wilson of Alfa 1 antitrypsine deficiëntie.
Tenzij anamnese en lichamelijk onderzoek aanwijzingen geven voor een specifieke oorzaak van de hepatitis, wordt eerst gelet op het gebruik van potentieel hepatotoxische medicatie en kruiden, en worden deze gestaakt of vervangen. Een uitgebreid overzicht van hepatotoxische medicijnen is te vinden op Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset | FDA. Vier weken na staken worden de transaminasen opnieuw bepaald (stap 1).
Heeft dit niet geleid tot normalisering, dan volgt stap 2, met serologisch onderzoek naar virale oorzaken en screening op auto-immuun hepatitis (IgG meer dan 1,5 × verhoogd) en de ziekte van Wilson (verlaagd ceruloplasmine, hemolytische anemie). Echografie dient voor het beoordelen van de anatomie (galstenen, choledochuscyste) en om een indruk te krijgen van de ernst van de leverschade.
In geval van overgewicht (passend bij MASLD) of ernstig ondergewicht volgt in stap 3 verbetering van de voedingstoestand.
In stap 4 worden de belangrijkste metabole en immunologische oorzaken uitgesloten. Als het onderzoek niet tot een diagnose heeft geleid, wordt uiterlijk in dit stadium contact gezocht met een kinderarts MDL voor verder invasief onderzoek of genetisch onderzoek naar zeldzamere metabole stoornissen en galwegaandoeningen, zoals bijvoorbeeld PFIC (Progressieve Familiaire Intrahepatische Cholestase) en primaire scleroserende cholangitis (PSC).
Tabel 3. Stapsgewijze evaluatie van de oorzaak van chronische hepatitis
| STAP | ACTIE |
| 1 | Staken of vervangen van potentieel hepatotoxische medicatie, kruiden of alcohol gedurende 4 weken |
| 2 | Hepatitis B-serologie (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc) Hepatitis C-serologie (IgM-anti-HCV) Hepatitis E serologie EBV en CMV serologie Totaal IgG, ANA, antistoffen tegen glad spierweefsel en mitochondriën, anti LKM antistoffen 1 Volledig bloedbeeld, ceruloplasmine1 Totaal IgA en coeliakieserologie Echografie bovenbuik |
| 3 | Behandelen van ondergewicht of overgewicht |
| 4 | Alfa 1 antitrypsine in bloed (kwantitatief, fenotypering) Zweettest Serumkoper, koper in 24 uursurine, consult oogarts |
| 5 | Overleg met kinderarts MDL over verdere diagnostiek |
1: Indien afwijkend: direct naar corresponderend onderzoek van stap 4.
Chronische hepatitis B
Vaccinatie en epidemiologie Sinds augustus 2011 is vaccinatie tegen hepatitis B opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. De geschatte prevalentie van chronische hepatitis B onder kinderen in Nederland is zeer laag, namelijk minder dan 0,1%. Niet-westerse bevolkingsgroepen zijn hierin oververtegenwoordigd. Veel hepatitis B-virus (HBV)-dragers zijn niet als zodanig bekend.
Verticale transmissie (overdracht van moeder op kind bij de geboorte) leidt in circa 90% van de gevallen tot een chronische HBV-infectie. Daarentegen is de kans op chronische infectie bij besmetting op een leeftijd boven de 5 jaar slechts ongeveer 6%. Chronische hepatitis B verloopt meestal asymptomatisch. Op de lange termijn ontwikkelt ongeveer 25% van de volwassenen met een chronische HBV-infectie levercirrose of hepatocellulair carcinoom.
Diagnostiek. Bij kinderen zijn de transaminasen meestal normaal, zeker in het geval van verticale transmissie. De serologische bevindingen variëren afhankelijk van het stadium van de infectie (zie ook Tabel 4). In de zogenoemde immunotolerante fase is anti-HBe meestal afwezig, terwijl het aantal virale virusdeeltjes (HBV-DNA) hoog is.
Deze immunotolerante fase kan overgaan in een actieve infectie, gekenmerkt door verhoogde transaminasen. Deze fase gaat gepaard met een versterkte immuunreactie en kan leiden tot e-seroconversie, waarbij HBeAg verdwijnt en anti-HBe aantoonbaar wordt. Deze seroconversie treedt spontaan op bij ongeveer 75% van de perinataal geïnfecteerde kinderen, en bij circa 90% van de kinderen die op jonge leeftijd besmet zijn geraakt.
Na e-seroconversie is het virus meestal beter onderdrukt. In deze inactieve dragerfase zijn de transaminasen doorgaans normaal en is het aantal virusdeeltjes laag. Omdat het virus kan muteren en daardoor kan ontsnappen aan de immuunrespons, blijft regelmatige follow-up noodzakelijk. Volledige klaring van het virus (verlies van HBsAg en aanwezigheid van anti-HBs) treedt op bij circa 0,5% van de patiënten per jaar. In deze fase zijn ook virusdeeltjes (HBV-DNA) niet meer aantoonbaar.
Behandeling. De behandeling van chronische hepatitis B duurt lang en is matig effectief. Klaring van het virus wordt maar in een zeer klein percentage bereikt; de belangrijkste doelstelling is het voorkomen van leverschade op lange termijn. Behandeling kan worden overwogen bij langdurige actieve infectie (gedurende meer dan 6 maanden verhoging van de transaminasen én een hoog aantal virusdeeltjes). Deze beslissing hoort thuis in een gespecialiseerd centrum.
Bij jonge kinderen bestaat de behandeling primair uit de toediening van PEG-interferon alfa 2b gedurende 24 weken. Dit leidt bij ongeveer 25% van de patiënten tot e-seroconversie. Nucleosideanalogen kunnen ook een plaats hebben als primaire behandeling van kinderen. Entecavir en tenofovir disoproxil (TDF) kunnen vanaf 2 jaar worden voorgeschreven, tenofovir alafenamide (TAF) vanaf 6 jaar. Beschikbaarheid van vloeibare toedieningswijzen is in Nederland niet gegarandeerd.
Tabel 4. Controles bij chronische hepatitis B
HBe-Ag, anti-HBe, HBs-Ag, anti-HBs
Genotypering van HBV, virusconcentratie (kwantitatieve HBV-DNA)
Antistoffen tegen HAV, HCV en hepatitis D-virus
Op indicatie HIV-status
Voor e-seroconversie: ASAT, ALAT, HBe-Ag, anti-HBe
Na e-seroconversie: ASAT, ALAT, HBs-Ag, anti-HBs
Follow-up. Bij nieuw vastgestelde en actieve hepatitis B vindt, afhankelijk van de ernst van de infectie, elke 2 tot 6 maanden controle plaats in de immunotolerante en inactieve fase elke 6 tot 12 maanden (Tabel 4). Als de transaminasen langer dan 6 maanden verhoogd zijn, is overleg met een centrum over eventuele behandeling nodig. Voor screening op hepatocellulair carcinoom wordt bij voorkeur jaarlijks echografie verricht en een halfjaarlijkse bepaling van het alfafoetoproteïne (AFP). Ieder kind met chronische hepatitis B moet worden gevaccineerd tegen hepatitis A. Patiënt en ouders moeten goed worden voorgelicht over transmissiepreventie: eigen tandenborstel en scheermesjes, beschermde seks, vaccinatie van de vaste seksuele partner. Voor pasgeborenen van HBsAg-positieve moeders blijft vaccinatie in combinatie met de toediening van anti-HBV-immunoglobulinen van belang.
Chronische hepatitis C
Epidemiologie en transmissie De prevalentie van chronische hepatitis C (HCV) bij kinderen in Nederland is niet bekend. Verticale transmissie van moeder op kind is de belangrijkste besmettingsroute. Deze vindt plaats bij ongeveer 5% van de HCV-positieve moeders, vooral wanneer het aantal virale deeltjes rond de bevalling hoog is.
Klinisch beloop De acute HCV-infectie verloopt doorgaans asymptomatisch. Ongeveer 50-60% van de geïnfecteerde kinderen ontwikkelt een chronische infectie. Bij kinderen verloopt deze meestal als een stabiele, milde hepatitis, waarbij leverfibrose zelden voorkomt. De kans op spontane virusklaring is klein. Bij volwassenen leidt chronische hepatitis C in 20-30% van de gevallen uiteindelijk tot leverfalen of hepatocellulair carcinoom, en vormt het een van de belangrijkste indicaties voor levertransplantatie.
Diagnostiek Een HCV-infectie veroorzaakt eerst de aanmaak van IgM-antistoffen tegen HCV, waarna IgG-antistoffen langdurig aanwezig blijven, ook na virusklaring. Voor de detectie van een actieve (chronische) infectie wordt een kwalitatieve PCR voor HCV-RNA gebruikt.
Behandeling De standaardbehandeling voor alle kinderen ouder dan drie jaar met hepatitis C bestaat uit direct werkzame antivirale middelen (DAA’s), ongeacht de ernst van de infectie. De leeftijdsgrens van drie jaar is gebaseerd op de registratiegegevens van deze middelen en het feit dat hepatitis C in de eerste levensjaren meestal niet tot ernstige klachten leidt. Behandeling vindt plaats in een gespecialiseerd centrum.
Daarnaast is het belangrijk dat elk kind met chronische hepatitis C gevaccineerd wordt tegen hepatitis A en B om bijkomende leverziekten te voorkomen.
Auto-immuun hepatitis
Incidentie en presentatie De incidentie van auto-immuun hepatitis (AIH) bij kinderen wordt geschat op 1 tot 2 per 10.000, met een duidelijke oververtegenwoordiging van meisjes ten opzichte van jongens (verhouding 3,6:1). De klinische presentatie varieert: ongeveer 50% van de patiënten presenteert zich met een acute hepatitis, 25-40% met een chronische vorm, en circa 10% met reeds gevorderde levercirrose. Een deel van de kinderen kan zich presenteren met acuut leverfalen.
Etiologie De oorzaak van AIH en het specifieke antigeen waarop de auto-immuunreactie gericht is, zijn nog onbekend. In circa 80% van de gevallen worden karakteristieke auto-antilichamen aangetroffen. Er bestaat een associatie met andere auto-immuunziekten, waaronder coeliakie.
Diagnostiek Een typisch kenmerk bij AIH is een sterk verhoogde serum IgG-concentratie, vaak meer dan het dubbele van de bovengrens van normaal. Het is belangrijk om eerst een infectieuze oorzaak van hepatitis uit te sluiten.
Auto-immuun hepatitis wordt onderverdeeld in twee typen, gebaseerd op het aanwezige auto-antilichaampatroon:
- Type 1 AIH: vaak gepaard met antinucleaire antilichamen (ANA) en antistoffen tegen glad spierweefsel (SMA).
- Type 2 AIH: zeldzamer, gekenmerkt door antistoffen tegen leverniermicrosoom type 1 (anti-LKM1).
Hoewel de prognose van de twee typen enigszins kan verschillen, is de behandeling gelijk. Het is belangrijk te realiseren dat de aanwezigheid van deze auto-antilichamen niet noodzakelijk is voor de diagnose en ook niet pathognomonisch is. Lage titers kunnen namelijk ook voorkomen bij andere chronische leverziekten. Voor een definitieve diagnose is een leverbiopsie noodzakelijk. Deze toont de karakteristieke histologische kenmerken van AIH en maakt het mogelijk de mate van leverfibrose te bepalen.
Daarnaast moet laagdrempelig overwogen worden een MRCP (magnetic resonance cholangiopancreaticografie) te verrichten om een combinatie van auto immuun hepatitis met primaire scleroserende cholangitis (PSC), ook wel ‘overlapsyndroom’ of autoimmune sclerosing cholangitis genoemd.
Behandeling Deze bestaat uit corticosteroïden als monotherapie of gecombineerd met azathioprine. Vaak is levenslange behandeling nodig; staken van de medicatie leidt zeker bij type 2 vrijwel altijd tot recidief. Vaak is bij de diagnose al enige fibrose aanwezig en exacerbaties kunnen leiden tot verdere leverschade en leverfalen. Bij een deel van de patiënten is dan ook vroeger of later een levertransplantatie noodzakelijk.
Levercirrose
Levercirrose is het eindstadium van een progressieve leverziekte. Bij cirrose ontstaat schade aan levercellen (necrose), gevolgd door een lichamelijke reactie die leidt tot littekenvorming (fibrose) en pogingen tot regeneratie van leverweefsel. Dit proces resulteert in de vorming van knobbels (noduli). Naarmate de cirrose vordert, raakt de structuur van de lever steeds verder verstoord, wat compressie van bloedvaten en galwegen veroorzaakt. Dit leidt tot verhoogde druk in de poortader, bekend als portale hypertensie. Door deze druk kunnen collaterale bloedvaten ontstaan, wat kan resulteren in porto-systemische shunting. Uiteindelijk leidt dit tot een verminderde leverfunctie. Bij een gestoorde leverfunctie is de lever ernstig aangetast, waardoor belangrijke taken zoals de aanmaak van eiwitten niet meer goed verlopen. Dit blijkt uit een laag albuminegehalte en afwijkingen in de stolling, zoals een verlengde PT/ INR en APTT. Wanneer de leverfunctie behouden blijft en er geen complicaties van de cirrose zijn, spreken we van gecompenseerde cirrose. Zijn de leverfunctie verstoord en/of complicaties aanwezig, dan is er sprake van gedecompenseerde cirrose.
Cirrose kan door verschillende oorzaken ontstaan; vrijwel alle chronische leverziekten kunnen uiteindelijk leiden tot cirrose. De behandeling en prognose van cirrose zijn afhankelijk van de onderliggende oorzaak. De uiteindelijke prognose wordt bepaald door de mate van leverfunctieverlies, de ernst van de portale hypertensie en de complicaties van porto-systemische shunting.
Bij gedecompenseerde cirrose zijn het verlies van leverfunctie en de complicaties ernstig en progressief. Deze complicaties kunnen worden onderverdeeld in drie categorieën:
- Lever gerelateerde complicaties zoals stollingsstoornissen (coagulopathie), geelzucht (icterus), ondervoeding, jeuk en hepatocellulair carcinoom.
- Complicaties als gevolg van portale hypertensie, zoals gastro-intestinale bloedingen, ascites, en spontane bacteriële peritonitis.
- Complicaties door portosystemische shunting, waaronder hepatische encefalopathie hepatopulmonaal syndroom, porto-pulmonale hypertensie, het hepatorenaal syndroom, en endocriene stoornissen.
Sommige van deze complicaties, zoals ascites, gastro-intestinale bloedingen, hepatische encefalopathie, hepatopulmonaal syndroom, porto-pulmonale hypertensie en endocriene afwijkingen, kunnen ook voorkomen bij kinderen met niet-cirrhotische leveraandoeningen.
In de volgende hoofdstukken zullen we deze complicaties nader bespreken.
Klinische bevindingen
Anamnese.
Algemeen: moeheid, algehele malaise, verminderde eetlust, afvallen, koorts, icterus, jeuk, menstruatie problemen, puberteit kenmerken, jeuk, kwaliteit van leven, school
Portale hypertensie: gastro-intestinale bloedingen, bleekheid (anemie), splenomegalie, toename buikomvang (ascites)
Hepatopulmonaal syndroom: verminderde inspanningstolerantie, onbegrepen pulmonale klachten, onverklaarde cyanose
Porto-pulmonale hypertensie: onverklaarde syncope, inspannings intolerantie
Hypoglycaemie: tekenen van hypoglycaemie (post-prandiaal, in de ochtend bij opstaan, na vasten)
Hepatische encefalopathie: concentratie problemen, gedragsproblemen, sufheid
Lichamelijk onderzoek.
Algemeen: lengte, gewicht, bovenarmomtrek (is de meest belangrijkste parameter van de voedingstoestand), puberteit stadia, overbeharing, krabeffecten, litteken,
Portale hypertensie; ascites, splenomegalie, verwijde buikwandvaten, spider naevi, erythema palmare
Hepatopulmonaal syndroom; staande en liggende saturatie (daling saturatie in staand positie), trommelstok vingers, horloge glas nagels, cyanose
Lever gerelateerde complicaties
Stollingsstoornissen
Stollingsstoornissen bij leverziekten ontstaan door een verminderde synthese van stollingsfactoren (V, VII, IX en X) als gevolg van leverdisfunctie, of door verhoogd verbruik van stollingsfactoren bij diffuse intravasale stolling. Ook vitamine K-tekort (als gevolg van cholestase) en trombocytopenie dragen bij aan de stollingsproblemen. Bij een verlengde PT/INR kan intraveneuze toediening van vitamine K worden overwogen (jonge kinderen: 1 tot 2 mg/dag, oudere kinderen: 5 tot 10 mg/dag). Als de verlenging van de PT/INR uitsluitend wordt veroorzaakt door vitamine K-deficiëntie, normaliseert de PT/INR doorgaans binnen zes uur. Als de PT/INR verhoogd blijft, duidt dit op een verminderde leverfunctie.
Ondervoeding
Levercirrose gaat gepaard met verminderde eetlust (mede door compressie van maag door hepato splenomegalie), verhoogd energieverbruik en vetmalabsorptie. De verminderde galafvloed zorgt ervoor dat vetten en vetoplosbare vitaminen minder goed worden opgenomen, wat leidt tot steatorroe, groeivertraging en vitaminedeficiënties. Het optimaliseren van de voedingstoestand is van cruciaal belang voor kinderen met cirrose en kan de prognose verbeteren. De vetopname kan worden verhoogd door de toevoeging van MCT (medium chain triglycerides). Bij onvoldoende orale inname wordt neusmaagsondevoeding laagdrempelig toegepast. Vitaminedeficiënties kunnen worden gecorrigeerd door vitamine A, D, E en K in wateroplosbare vorm toe te voegen. Bij (jonge) kinderen kan een verminderde zoutinname de groei belemmeren, daarom kan het nodig zijn de diuretica-dosering te verhogen, behalve in het geval van ernstige encefalopathie. Eiwitbeperking wordt bij voorkeur niet toegepast, tenzij er sprake is van ernstige encefalopathie, aangezien eiwitten ook bijdragen aan de groei en daarmee de leverfunctie.
Jeuk
Jeuk is een veelvoorkomend symptoom bij kinderen met leverziekten en kan de kwaliteit van leven sterk beïnvloeden. Het wordt vaak geassocieerd met geelzucht, maar kan ook optreden zonder geelzucht. Genetische aandoeningen zoals het syndroom van Alagille en familiaire intrahepatische cholestase staan bekend om ernstige jeuk. Behandeling richt zich doorgaans op symptoomverlichting, met middelen zoals ursodeoxycholzuur, rifampicine, galzoutbinders en iBAT-inhibitoren. Het is belangrijk de onderliggende leverziekte te behandelen, maar bij veel kinderen is symptomatische behandeling noodzakelijk.
Hepatocellulair carcinoom
Hepatocellulair carcinoom is een zeldzame vorm van leverkanker bij kinderen, die meestal ontstaat als complicatie van chronische leverziekten. Het ontwikkelt zich vaak zonder duidelijke symptomen in de vroege stadia, maar later kunnen buikpijn, gewichtsverlies, gezwollen buik of geelzucht optreden. De diagnose wordt gesteld door beeldvorming (echo, CT, MRI) en bloedonderzoek (AFP). Behandeling kan chirurgie, chemotherapie of radiotherapie omvatten, afhankelijk van het stadium van de ziekte. Vroege detectie is belangrijk voor de prognose van kinderen met HCC. Regelmatige screening met echo en AFP wordt aanbevolen volgens de richtlijnen van kinder-MDL.
Complicatie veroorzaakt door portale hypertensie
Portale hypertensie ontstaat door belemmeringen in de bloedstroom naar, door of uit de lever en kan prehepatisch, intrahepatisch of posthepatisch van aard zijn (Tabel 52-1 uit oude werkboek). Vasoconstrictie van de intrahepatische bloedvaten speelt hierbij een belangrijke rol. De exacte effecten van portale hypertensie op het lichaam zijn nog niet volledig begrepen, maar het wordt aangenomen dat het leidt tot vasodilatatie van de splanchnische en systemische vaten. Dit resulteert in een verminderd effectief circulerend bloedvolume, wat de activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) en stimulatie van het sympathische zenuwstelsel veroorzaakt. Dit proces leidt tot water- en zoutretentie en vasoconstrictie van de niervaten. Veel complicaties van cirrose zijn het gevolg van portale hypertensie.
Gastro-intestinale bloedingen
Portale hypertensie veroorzaakt de vorming van nieuwe bloedvaten in de buik en buikwand, wat het risico op bloedingen vergroot. Bloedingen komen vaak voor vanuit slokdarmvarices, maar kunnen ook elders in het maagdarmkanaal optreden, zoals in het duodenum of rectum. Deze bloedingen kunnen zich manifesteren als hematemesis (bloedbraken) en melena (zwarte, teerachtige ontlasting), wat kan leiden tot shock en in sommige gevallen zelfs overlijden.
Bij de preventie van varicesbloedingen wordt onderscheid gemaakt tussen primaire profylaxe (het voorkomen van een eerste bloeding) en secundaire profylaxe (het voorkomen van een nieuwe bloeding na een eerdere episode). Grootschalige studies bij kinderen ontbreken, en de aanbevelingen zijn voornamelijk gebaseerd op expertadvies en gegevens uit volwassenenstudies. Behandelopties zijn onder andere endoscopische rubberbandligatie en medicamenteuze therapie met propranolol of carvedilol. Gedetailleerde informatie over indicaties en doseringen is te vinden in het protocol van de sectie.
Splenomegalie
De verhoogde druk in het portale systeem veroorzaakt ophoping van bloed in de milt, waardoor deze vergroot raakt (splenomegalie). Dit leidt tot een verhoogde afbraak van bloedcellen, wat resulteert in normoblastaire anemie, leukocytopenie en trombocytopenie. Deze toestand wordt hypersplenisme genoemd. Patiënten kunnen klachten ervaren door de trombocytopenie (verhoogde bloedingsneiging) en anemie (vermoeidheid, bleekheid).
Ascites
Ascites ontstaat door een combinatie van portale hypertensie, verlaagd serumalbumine, verhoogde hepatische lymfeproductie en veranderingen in het RAAS. Deze factoren veroorzaken verhoogde nierretentie van water en zout, samen met perifere vasodilatatie. De behandeling van ascites bestaat uit de volgende benaderingen. In eerste instantie wordt gestart met spironolacton, een aldosteronantagonist. Indien dit onvoldoende effect heeft kan er furosemide toegevoegd worden. Voor deze indicatie kunnen in sommige gevallen hoge doseringen spironolacton en furosemide gegeven moeten worden. In ernstige gevallen, of wanneer het serumalbumine laag is, kan intraveneuze toediening van albumine noodzakelijk zijn om het albuminegehalte te verhogen en de nierfunctie te ondersteunen. Complicaties van diuretica kan een laag natrium of kalium zijn.
Spontane bacteriële peritonitis
Spontane bacteriële peritonitis is een ontsteking van de buikholte die voorkomt bij ascites, zonder een andere duidelijke oorzaak. Het risico op SBP is verhoogd bij kinderen met leverziekten door immunologische afwijkingen. Symptomen kunnen buikpijn, een opgeblazen gevoel, diarree, braken, koorts, encefalopathie en sepsis omvatten. De diagnose wordt gesteld door een ascitespunctie. De behandeling bestaat uit empirische antibiotica totdat de specifieke verwekker bekend is.
Complicaties door portosystemische shunting
Hepatische encefalopathie
Hepatische encefalopathie kan zowel een teken zijn van chronische leverziekte als van acuut leverfalen. Het onderscheid tussen deze vormen wordt vaak gemaakt op basis van de ernst en snelheid van de ontwikkeling van encefalopathie. Bij acute hepatitis moet encefalopathie altijd als een alarmsymptoom worden beschouwd, en overleg met een levertransplantatiecentrum is dan noodzakelijk. Het risico op encefalopathie is het grootst bij patiënten met portosystemische shunting of bij ernstige levercelschade, waarbij het bloed niet meer door de lever wordt gefilterd. In beide gevallen komen toxische stoffen zoals ammoniak in de circulatie terecht, wat het zenuwstelsel beïnvloedt.
In de vroege stadia van encefalopathie kunnen subtiele veranderingen optreden, zoals langzamer praten, persoonlijkheidsveranderingen (bijvoorbeeld geïrriteerd of kinderachtig gedrag), verminderde schoolprestaties en slordiger schrijven. Naarmate de encefalopathie verergert, kunnen de symptomen toenemen, uiteindelijk leidend tot coma (zie Tabel 52-2 oude werkboek).
De behandeling richt zich op het verlagen van de ammoniakspiegel door de productie van ammoniak in de darmen te verminderen. Dit kan worden bereikt met lactulose (dosering zie kinderformularium). Alleen bij een ernstige encefalopathie wordt het eiwitaanbod verlaagd naar 1 à 2 g/kg/dag, en indien nodig verder verminderd.
Hepatorenaal syndroom
Het hepatorenaal syndroom (HRS) is een ernstige complicatie van leverfalen in het eindstadium. Het wordt veroorzaakt door portale hypertensie, die leidt tot de uitbreiding van de vaten in de buikholte, waardoor het effectieve circulerende bloedvolume afneemt. Dit activeert het RAAS (renine-angiotensine-aldosteronsysteem) en het sympathische zenuwstelsel, wat resulteert in vasoconstrictie van de niervaten en een verslechtering van de nierfunctie. In een vroeg stadium kan deze keten van gebeurtenissen worden onderbroken met medicatie zoals terlipressine of laaggedoseerd noradrenaline, in combinatie met albuminesuppletie. Daarnaast is het belangrijk om de nierfunctie te beschermen door bijvoorbeeld nefrotoxische medicatie te vermijden en dehydratie of sepsis te voorkomen.
Hepatopulmonaal syndroom
Het hepatopulmonaal syndroom is een zeldzame maar ernstige complicatie van porto-sytemische shunting, gekarakteriseerd door intrapulmonale vasodilatatie en arteriële hypoxie (zuurstofsaturatie < 95% of zuurstofspanning < 70 mmHg). Dit veroorzaakt arterioveneuze shunten in de longen, waardoor de perfusie toeneemt zonder een gelijke ventilatie, wat leidt tot onvoldoende oxygenatie van het bloed. Symptomen zijn onder meer dyspneu, inspanningsintolerantie, trommelstokvingers, cyanose en orthodeoxie (hypoxie die verergert in staande positie). De diagnose kan worden gesteld door contrast echocardiografie of longperfusiescintigrafie. De behandeling bestaat uit levertransplantatie. Patiënten met portale hypertensie en/of porto-systemische shunting moeten bij elke controle worden gecontroleerd op het uitvragen van klachten en het meten van de zuurstofsaturatie, zowel liggend als staand.
Portopulmonale hypertensie
Portopulmonale hypertensie is een zeldzame aandoening die zich ontwikkelt door verhoogde bloeddruk in de longvaten als gevolg van porto-systemische shunting. Het verhoogt de weerstand in de longbloedvaten, wat kan leiden tot hartfalen, ademhalingsproblemen en verminderde zuurstofvoorziening. Symptomen zoals kortademigheid, vermoeidheid en syncope ontwikkelen zich vaak geleidelijk en kunnen worden verward met andere aandoeningen. Portopulmonale hypertensie wordt gediagnosticeerd door een echo van het hart. Behandeling kan medicatie omvatten, en in sommige gevallen een levertransplantatie. Jaarlijkse screening met echografie bij patiënten met portale hypertensie en/of porto-systemische shunting wordt aanbevolen om portopulmonale hypertensie vroegtijdig te detecteren.
Endocriene afwijkingen
Patiënten met levercirrose of portosystemische shunting kunnen endocriene afwijkingen ontwikkelen. De lever speelt een cruciale rol in de productie en metabolisering van hormonen, en afwijkingen kunnen variëren van pubertas tarda en groeivertraging tot hyperandrogenisme, hypothyreoïdie en bijnierinsufficiëntie. De precieze oorzaken en incidentie zijn onvoldoende onderzocht, maar het is belangrijk om deze complicaties te herkennen en te behandelen.
Literatuur
Persistent hypertransaminasemia inasymptomatic children: a stepwise approach.
Vajro P, Maddaluno S, Veropalumbo C. World Gastroenterol 2013;19:2740-51.
Diagnosis and Management of Pediatric Autoimmune Liver Disease: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. Giorgina Mieli-Vergani , Diego Vergani, Ulrich Baumann et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Feb;66(2):345-360.
Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance
NA Terrault 1, AS Lok 2, BJ McMahon 3, et al. Hepatologie 2018 Apr;67(4):1560–1599.
ESPGHAN Advice Guide: Treatment of Chronic Hepatitis C Infection in Children. 2020. Beschikbaar op https://espghan.info/advice-guides/index.php
Shepherd R. Complications and management of chronic liver disease. In: Kelly DA (red).
Diseases of the liver and biliary system in children. 3e druk. Malden, Mass:
Blackwell, 2008:259-81.
VA McLin et al Expert management of congenital portosystemic shunts and their complications, JHEP Rep 2023;6:100933
S Warner et al Hepatopulmonary Syndrome in Children: A 20-Year Review of Presenting Symptoms, Clinical Progression, and Transplant Outcome, Liver Transpl 2018; 24:1271-1279
Richtlijn HCC sectie kinderMDL
Richtlijn behandeling varices sectie kinderMDL