Hoofdstuk 11 – Een kind met icterus en/of verhoogde leverenzymen

Hoofdstuk 11

Een kind met icterus en/of verhoogde leverenzymen

Renske Bottema en Wendy van der Woerd

Inleiding

Icterus is het eerst zichtbaar als gele verkleuring van de sclerae, maar uiteindelijk doen huid, slijmvliezen en lichaamsvloeistoffen mee. Klinisch is icterus doorgaans goed waarneembaar bij een bilirubinespiegel in het bloed vanaf 80 μmol/l. Icterus na de neonatale periode is vrijwel altijd pathologisch en moet dus tot verder onderzoek leiden. Men spreekt van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie als minder dan 20% van het totale bilirubine geconjugeerd is; daarboven is sprake van geconjugeerde hyperbilirubinemie, ook wel cholestase genoemd. Bij lage totale bilirubine waardes (<50 umol/l) is dit percentage minder betrouwbaar en kan bij een percentage geconjugeerd bilirubine tot 33% nog gesproken worden van een ongeconjugeerde hyperbilirubinemie. Bij twijfel kan bepaling van galzuren van toegevoegde waarde zijn, die normaal zullen zijn bij een ongeconjugeerde hyperbilirubinemie. Bij kinderen met icterus is ook vaak sprake van verhoogde lever- en galwegenzymen. De mate van verhoging van deze enzymen kunnen richting geven in de differentiaal diagnose waarbij ALAT en ASAT een maat zijn voor hepatocellulaire schade en GGT en AF juist voor galwegschade. Kinderen met een leveraandoening die zich niet presenteren met icterus zijn lastiger te herkennen. Symptomen zijn vaak sluipend en kunnen bestaan uit aspecifieke klachten. Regelmatig zijn verhoogde leverenzymen ook een toevalsbevinding. Aan de andere kant van het spectrum kunnen kinderen zich soms presenteren met complicaties van een chronische leverziekte zoals een slokdarmvaricesbloeding of het beeld van acuut leverfalen. In dit hoofdstuk worden de differentiaal diagnostische overwegingen en aanpak besproken bij kinderen met icterus en/of verhoogde leverenzymen. Icterus bij pasgeborenen wordt elders besproken.

Klinische bevindingen

Anamnese. Bij icterus vraagt men naar klachten passend bij cholestase zoals jeuk, koliekachtige pijnaanvallen, kleur van de ontlasting en van de urine. Evalueer ook kenmerken van een verminderde leverfunctie zoals bloedingsneiging (vraag specifiek naar hematemesis, melena, neusbloedingen, hematomen en lang nabloeden) en klachten van sufheid, concentratieproblemen en omgekeerd dag-nachtritme passend bij hepato-encefalopathie. Meer aspecifieke klachten bij lever- en galwegaandoeningen zijn pijn in de rechterbovenbuik, malaise, moeheid, misselijkheid, anorexie, gewichtsverlies, verminderd uithoudingsvermogen en kortademigheid. Op zoek naar de onderliggende oorzaak vraagt men naar eerdere ziekteverschijnselen als griepachtige verschijnselen, koorts, diarree, keel- en huidklachten, contact met en vaccinatie voor hepatitis A en B, seksuele contacten, verblijf in het buitenland en zwemmen in open water (infectieuze hepatitis). Daarnaast evalueert men medicatiegebruik (met name paracetamol), kruiden-, paddenstoelen-, drugs- en alcoholgebruik en neurologische of psychiatrische symptomen (ziekte van Wilson). Wat betreft de familieanamnese zijn auto-immuunziekten, lever- en galwegziekten, neurologische aandoeningen en hemoglobinopathie van belang.

Lichamelijk onderzoek. Men beoordeelt lengte en gewicht en let op aanwijzingen voor dystrofie. Overgewicht is juist sterk geassocieerd met metabole-disfunctie geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD). De huid wordt geïnspecteerd voor krabeffecten, naevi aranei (spider naevi), erythema palmare, caput medusae (prominente aderen rond de buik en de navel), trommelstokvingers en aanwijzingen voor bloedingsneiging zoals hematomen. Bij chronische leveraandoeningen kan ook sprake zijn van gynaecomastie of een vertraagde puberteitsontwikkeling. Let bij onderzoek van de buik op alarmerende symptomen zoals een hepatomegalie of hard en hobbelig aanvoelende leverrand, splenomegalie en tekenen van ascites. Bij de ogen let men op Kayser-fleischerringen (een goudkleurige ring van koperdispositie aan de rand van de cornea). Lymfadenopathie, koorts en huiduitslag kunnen duiden op een infectieuze of immunologische oorzaak. Bij het oriënterend neurologisch onderzoek let men vooral op tremoren, dysartrie, dystonie en ataxie en tekenen van hepatische encefalopathie, zoals sufheid of agitatie.

Differentiaaldiagnose

De differentiaaldiagnose van icterus en/of leverfunctiestoornissen is zeer uitgebreid. Tabel 1 toont de meest voorkomende oorzaken bij kinderen voorbij de neonatale leeftijd. De differentiaaldiagnose van icterus wordt in eerste instantie bepaald door het type hyperbilirubinemie.

Bij ongeconjugeerde hyperbilirubinemie speelt naast hematologische oorzaken alleen (partiële) deficiëntie van UDP-glucuronyltransferase een rol. Afhankelijk van het type mutatie in het gen UGT1A1 leidt dit tot het milde en in Nederland zeer frequent (1 : 10 à 20) voorkomende syndroom van Gilbert of het ernstige en zeer zeldzame Crigler-Najjar syndroom.

Geconjugeerde hyperbilirubinemie wordt veroorzaakt door hepatocellulaire schade, galexcretie problemen of galwegobstructie. De differentiaaldiagnose is lang, met ook veel zeldzame ziektebeelden. Bij anamnese en lichamelijk onderzoek kan een onderscheid worden gemaakt in meer en minder waarschijnlijke oorzaken. Virale ziekten, vooral hepatitis A, en galstenen zijn de meest voorkomende oorzaken. Vooral bij auto-immuunhepatitis (incidentie 1 : 20.000) en de ziekte van Wilson (incidentie 1 : 30.000 à 50.000) is snelle herkenning van belang, omdat het beloop ervan snel progressief kan zijn en tijdige behandeling effectief. Deze aandoeningen moeten dan ook altijd in overweging worden genomen. Ook voor de andere oorzaken geldt dat de diagnostiek voortvarend moet worden ingezet en dat bij voorkeur al vroeg in het ziekteproces contact wordt gezocht met een kinderarts MDL.

Tabel 1 Differentiaaldiagnose van icterus en/of verhoogde leverenzymen

1: Congenitale glycosyleringsstoornis type 1b, galzoutsynthesestoornissen, glycogeenstapelingsziekten, lysosomale-zure-lipasedeficiëntie, mitochondriële stoornissen, transaldolasedeficiëntie, ureumcyclusdefecten, vetzuuroxidatiestoornissen, tyrosinemie

Afkortingen: MRCP: magnetic resonance cholangiopancreaticografie; ERCP: endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie; CMV: cytomegalovirus; EBV: Ebstein-Barr virus; HSV: Herpes simplex virus; VZV: Varicella zoster virus; HHV-6: Humaan herpes virus-6; RT-PCR: real-time polymerase chain reaction; A1AT: alfa-1-antitrypsine; anti-LKM: anti-liver and kidney microsomal antilichamen; anti-SMA: antigladspierlichamen (smooth muscle antigen); ACE: Angiotensine Converting Enzyme; MASLD: metabole-disfunctie geassocieerde steatotische leverziekte; VBB: volledig bloedbeeld; TSH: Thyreoïdstimulerend hormoon; GGT: gamma-glutamyltransferase

Diagnostiek

Laboratoriumonderzoek.

De eerste stap bij elke patiënt met icterus is bepaling van het percentage geconjugeerd bilirubine. Bij ongeconjugeerde hyperbilirubinemie moet hemolyse en dus een hematologische oorzaak uitgesloten worden middels bepaling van hemoglobine, reticulocyten, haptoglobine, LD en Coombs (zie voor diagnostische testen ook tabel 11-1). Indien geen sprake is van hemolyse, passen matig verhoogde waarden van ongeconjugeerd bilirubine bij het syndroom van Gilbert. Het betreft een onschuldige aandoening. Verdere diagnostiek is dan in principe niet nodig. Bij lage totale bilirubine waardes en twijfel of van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie en dus syndroom van Gilbert gesproken kan worden, kunnen galzuren bepaald worden om onderscheid te maken (normaal bij Gilbert).

Bij geconjugeerde hyperbilirubinemie en dus cholestase worden de lever- en galwegenzymen bepaald voor een eerste indruk over het type aandoening en de ernst ervan. Deze enzymen zitten intracellulair en kunnen door celschade naar het bloed lekken. Bij hepatocellulaire oorzaken zijn vooral de aminotransferasen verhoogd (ASAT en ALAT), bij galwegpathologie zoals obstructie vooral GGT en AF. De aminotransferasen met name ASAT komen ook voor in andere cellen zoals spiercellen, bloedcellen en darmwandcellen. Bij verhoogde aminotrasferasen moeten dus ook andere oorzaken worden overwogen zoals hemolyse en spiercelverval. Spiercelverval kan onderzocht worden door bepaling van creatinekinase.

Verder moet bij diagnostiek naar elke lever- en galwegaandoening ook primair de leverfunctie geëvalueerd worden om tijdig eventueel leverfalen vast te stellen. De lever heeft talloze functies maar diagnostiek richt zich in eerste instantie op drie van deze functies: synthese, detoxificatie en excretie. Door bepaling van de stolling (PT of INR en aPTT, eventueel factor V) krijgt men een indruk van de actuele leversynthesecapaciteit. Vanwege de korte halfwaardetijd van stollingsfactoren (uren) is deze waarde ook goed bruikbaar voor evaluatie van de leverfunctie bij acute leverziektes in tegenstelling tot albumine (halfwaarde tijd 20 dagen). Ook wordt het ammoniak in het bloed bepaald ter beoordeling van de detoxificatiecapaciteit. Hyperammoniëmie kan overigens ook worden veroorzaakt door een ureumcyclusdefect. Bij patiënten met cholestase kan sprake zijn van een verminderde vetopname en dus ook van vetoplosbare vitamines (ADEK). Een tekort aan vitamine K kan ook de oorzaak zijn van een afwijkende stolling. Bij een afwijkende PT/INR moet ter differentiatie tussen vitamine K tekort en een leversynthesestoornis dus eerst intraveneus vitamine K (5-10 mg) gegeven worden met controle van de stolling 2-3 uur later. Indien de stolling niet genormaliseerd is kan gesproken worden van (dreigend) leverfalen (zie Hoofdstuk acuut leverfalen).

Primaire aanvullende diagnostiek wordt verder vooral gericht op aandoeningen waarvoor een snelle diagnose belangrijk is voor de uiteindelijke prognose. Dat geldt specifiek voor auto-immuun hepatitis, de ziekte van Wilson en medicatiereacties (o.a. paracetamol). Toxische oorzaken zijn vaak niet met bloedonderzoek aan te tonen, ofwel omdat het toxine vaak al uit het lichaam is verdwenen, of omdat het toxische effect niet door overdosering is veroorzaakt. Ook hypothyreoïdie en coeliakie zijn behandelbare oorzaken maar deze leiden meestal slechts tot mild verhoogde lever- of galwegenzymen. Er wordt ook naar veel voorkomende niet behandelbare oorzaken gezocht (infectieuze hepatitis en A1AT deficiëntie) omdat bij een bekende diagnose verdere onnodige aanvullende diagnostiek voorkomen kan worden. Tot slot wordt gescreend op gevolgen van leveraandoeningen zoals hypoglycaemie, portale hypertensie (trombopenie, splenomegalie) en nierfunctiestoornissen. Indien geen verklaring wordt gevonden bij deze primaire diagnostiek, wordt geadviseerd verder specifiek aanvullend onderzoek in te zetten i.o.m. een kinderarts-MDL (tabel 2).

Bij langdurig bestaan van milde leverenzymafwijkingen en een normale leverfunctie met een duidelijke waarschijnlijkheidsdiagnose (b.v. toxisch, MASLD) kan gekozen worden voor een meer stapsgewijze evaluatie van de oorzaak waarbij herevaluatie plaatsvindt na staken van potentieel hepatotoxische middelen of behandelen van overgewicht.

Tabel 2 Primaire diagnostiek bij (acute) geconjugeerde hyperbilirubinemie en/of leverenzymafwijkingen

Beeldvormend onderzoek.

Echografisch onderzoek van de bovenbuik kan goed gebruikt worden als eerste screenende onderzoek ter differentiatie van afwijkingen van de galwegen (stuwing/ obstructie, cholecystitis, cholelithiasis, choledochuscyste), levergrootte en leveraspect (homogeniteit, echogeniciteit, focale afwijkingen, inclusief abcessen), bloedstroom in de portale en levervenen, miltgrootte en de aanwezigheid van ascites. Om een indruk te krijgen van de leverstijfheid kan elastografie verricht worden (nuchter). Ook voor een goede beoordeling van galblaas en galwegen moet de patiënt nuchter zijn omdat de galblaas postprandiaal samengevallen is en onvoldoende te beoordelen. Voor verder onderzoek naar focale leverafwijkingen en cysteuze structuren, zoals choledochuscysten, wordt MRI verricht. Bij evaluatie van pathologie van de galwegen worden MRCP-sequenties toegepast.

ERCP

Indien een therapeutische ingreep nodig is in het galwegsysteem kan ERCP verricht worden. Bij ERCP wordt een speciale, zijwaarts kijkende endoscoop oraal opgevoerd tot in het pars descendens van het duodenum, tegenover de papil van Vater. Via het instrumentatiekanaal wordt een canule in de papil geschoven, waardoor contrastvloeistof wordt ingespoten. Na retrograde vulling van galwegen en ductus pancreaticus wordt een röntgenfoto gemaakt, waarmee het beloop van deze structuren in beeld komt. Galwegstenen kunnen worden verwijderd, galwegen kunnen worden gedilateerd of een stent kan worden aangebracht. ERCP bij kinderen is een technisch complexe ingreep en wordt daarom alleen verricht in gespecialiseerde centra en door ervaren endoscopisten. Het vindt plaats onder sedatie of narcose. De belangrijkste complicaties zijn galweginfectie, bloeding, perforatie en pancreatitis.

Leverbiopt

Als met non-invasief onderzoek geen zekerheid is te verkrijgen over de diagnose kan een leverbiopt noodzakelijk zijn. Via een leverbiopt kan de diagnose auto-immuun hepatitis, scleroserende cholangitis of overlapbeeld worden gesteld. Ook kan via een leverbiopt de mate van fibrose en steatose worden bepaald en aanwijzingen worden gevonden voor toxische hepatitis of congenitale fibrose. Een leverbiopt wordt tegenwoordig in de meeste centra echogeleid verricht door de radioloog.

Behandeling

Behandeling is afhankelijk van de oorzaak en wordt bij enkele specifieke ziektebeelden hieronder kort besproken. In het algemeen verdient ook de voedingstoestand aandacht. Bij cholestase is suppletie nodig van vitamine K en bij langdurige cholestase ook van de andere vetoplosbare vitaminen (ADE). Jeuk kan worden bestreden met middelen als ursocholzuur, cholestyramine en rifampicine. Jeuk bij het syndroom van Alagille en familaire intrahepatische cholestase kan in expertisecentra worden behandeld met de recent goedgekeurde galzout heropname remmers. De behandeling van de complicaties van cirrose wordt besproken in een apart hoofdstuk.

Ziektebeelden

Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie

Crigler-Najjar syndroom

Een zeldzame oorzaak van ernstige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie is het Crigler-Najjar syndroom. Dit wordt veroorzaakt door mutaties in het coderende gen (UGT1A1) voor het enzym verantwoordelijk voor conjugatie van bilirubine (UDP-glucuronyltransferase) resulterend in een volledige (type 1) of gedeeltelijke deficiëntie (type 2). Bilirubineconcentraties bij type 1 kunnen zelfs oplopen tot 400 μmol/l, waarden die tot hersenschade kunnen leiden. De behandeling bestaat uit lichttherapie en fenobarbital. Indien de effectiviteit van lichttherapie onvoldoende blijkt, is een levertransplantatie geïndiceerd. Ook is gentherapie in ontwikkeling.

Syndroom van Gilbert

Gilbertsyndroom is de meest frequente oorzaak van milde ongeconjugeerde hyperbilirubinemie bij oudere kinderen. Het syndroom wordt veroorzaakt door een variatie in de promotorregio van UGT1A1. Deze erfelijke aandoening komt bij ongeveer 5% van de Nederlanders voor en wordt gekenmerkt door ongeconjugeerde hyperbilirubinemie met bilirubinespiegels tot 85 μmol/l. Vaak wordt de diagnose niet gesteld omdat de bilirubineverhoging niet tot zichtbare icterus leidt. Gilbertsyndroom is onschuldig, geeft doorgaans geen klachten en behoeft geen behandeling; men kan volstaan met het geven van uitleg. Bij ziekte en stress kan het oogwit geel worden, maar daaraan zijn geen consequenties verbonden.

Infectieuze hepatitis

Hepatitis A

Het hepatitis A virus (HAV) wordt verkregen langs feco-orale weg. Symptomen zijn misselijkheid, buikpijn, koorts, braken en icterus. Zeker bij jonge kinderen kan de infectie geheel symptoomloos verlopen, maar zij kunnen wel langere tijd het virus uitscheiden en zo besmettelijk blijven voor hun omgeving. De ziekte wordt niet chronisch en leidt zelden tot fulminante hepatitis. De gevormde IgG- antistoffen bieden levenslange bescherming. De diagnose wordt gesteld door het aantonen van IgM-antilichamen tegen HAV in serum. Er is geen specifieke behandeling.

Preventie bestaat uit goede algemene hygiëne (handen wassen, veilig drinkwater en schone sanitaire voorzieningen). Verder is actieve vaccinatie mogelijk met geïnactiveerd HAV, die ten minste 25 jaar bescherming biedt. Vaccinatie wordt aangeraden bij reizen naar endemische landen en voor patiënten die al een andere (lever)aandoening hebben. Specifiek anti-HAV-immunoglobuline, binnen 14 dagen na het contact toegediend, kan worden gebruikt voor post-exposure-profylaxe.

Hepatitis B

Het hepatitis B virus (HBV) wordt overgedragen via bloed en lichaamsvloeistoffen (seksueel contact) en verticaal van moeder op kind. Dit laatste vindt voornamelijk plaats tijdens de bevalling, maar (HBeAg-positieve) vrouwen met een hoge virusconcentratie in het bloed kunnen ook tijdens de zwangerschap het kind besmetten. Acute hepatitis B kan gepaard gaan met algemene verschijnselen als buikpijn, misselijkheid, moeheid, icterus, koorts en gewrichtsklachten maar ook symptoomloos verlopen. Van alle volwassenen en oudere kinderen geneest 90-95% volledig van acute hepatitis B met levenslange immuniteit. Bij de overige 5-10% ontstaat chronische hepatitis B. Bij pasgeborenen ontwikkelt echter tot 90% een chronische infectie en 20-25% bij kinderen onder de leeftijd van 5. De geschatte prevalentie van chronische hepatitis B bij kinderen in Nederland is minder dan 0,1%. Niet-westerse bevolkingsgroepen zijn daarbij oververtegenwoordigd. Chronische hepatitis B verloopt meestal asymptomatisch. Op lange termijn ontstaat bij een kwart van de volwassenen levercirrose of hepatocellulair carcinoom.

Diagnostiek. Met serologisch onderzoek kan zowel infectie als het ziektestadium worden bepaald (Tabel 3). De daarbij gebruikte markers zijn het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) als bewijs voor contact met HBV, het e-antigeen (HBeAg) als indirecte maat voor virusreplicatie en besmettelijkheid, en IgM- en IgG-antistoffen tegen kernantigeen (anti-HBc) als respectievelijk indicatie voor acute of doorgemaakte infectie en voor chronische infectie. Gevaccineerde personen hebben alleen anti-HBs. De virusconcentratie kan middels PCR van het HBV-DNA worden bepaald.

Chronische hepatitis B kent een aantal verschillende ziektestadia. In de immunotolerante fase is het anti-HBe negatief terwijl de virusconcentratie hoog is. Deze fase kan overgaan in actieve infectie, gekenmerkt door verhoogde aminotransferasen en kan leiden tot e-seroconversie, waarbij HbeAg plaats maakt voor anti-HBe. Deze seroconversie treedt op bij 75% van de perinataal besmette kinderen en bij bijna 90% van de op jonge leeftijd besmette kinderen. Na e-seroconversie wordt het virus effectiever onderdrukt en vindt men vrijwel altijd normale aminotransferasen in combinatie met een lage virusconcentratie: ‘inactief dragerschap’. Omdat het virus kan muteren en zo aan de afweer ontsnappen, blijft follow-up echter noodzakelijk. Volledige klaring van het virus treedt jaarlijks op bij 0,5% van de patiënten. Dit wordt serologisch gekenmerkt door vervanging van HbsAg door anti-HBS en door het negatief worden van de bepaling van HBV-DNA.

Tabel 3. Interpretatie van de serologische diagnostiek van hepatitis B

Behandeling. Acute hepatitis B is in het algemeen asymptomatisch. Een enkele keer komt fulminante acute hepatitis B voor. Dan moet verwijzing naar een expertisecentrum plaatsvinden, waar de patiënt wordt geobserveerd voor het ontstaan van leverfalen en kan worden behandeld met een nucleotideanaloog.

De behandeling van chronische hepatitis B bij kinderen is alleen geïndiceerd in specifieke gevallen zoals in het geval van levercirrose, een actieve hepatitis gedurende langere tijd of bij gebruik van immunosuppressieve behandeling om reactivatie te voorkomen. Het doel is onderdrukken van de virusreplicatie en het voorkomen van complicaties zoals cirrose en hepatocellulair carcinoom. De behandeling bestaat uit nucleoside analogen (entecavir en tenofovir) of immunomodulatoren zoals PEG-interferon. Klaring van het virus wordt maar in een klein percentage bereikt.

Follow-up. Bij nieuw vastgestelde en actieve hepatitis B vindt, afhankelijk van de ernst van de infectie, elke 2 tot 6 maanden controle plaats in de immunotolerante en inactieve fase elke 6 tot 12 maanden (Tabel 4). Als ASAT en ALAT langer dan 6 maanden verhoogd zijn, is overleg met een centrum nodig over eventuele behandeling. Indien screening op hepatocellulair carcinoom geïndiceerd is (cirrose, positieve familie anamnese voor HCC), wordt bij voorkeur jaarlijks echografie verricht en tweemaal per jaar bepaling van alfafoetoproteïne. Ieder kind met chronische hepatitis B moet worden gevaccineerd tegen hepatitis A indien nog geen HAV IgG aantoonbaar is. Patiënt en ouders moeten goed worden voorgelicht over transmissiepreventie: eigen tandenborstel en scheermesjes, beschermde seks, vaccinatie van de vaste seksuele partner.

Vaccinatie. Sinds augustus 2011 is vaccinatie tegen hepatitis B opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. Voor pasgeborenen van HBsAg-positieve moeders blijft vaccinatie in combinatie met de toediening van anti-HBV-immunoglobulinen direct postnataal van belang.

Tabel 4 Controles bij chronische hepatitis B

Hepatitis C

Acute hepatitis C geeft zelden klinische verschijnselen. De prevalentie van chronische hepatitis C bij kinderen in Nederland is laag. Besmetting verloopt via contact met besmet bloed. Verticale transmissie is de belangrijkste route van besmetting; dat gebeurt bij ongeveer 5% van de HCV-positieve moeders, vooral als de virusconcentratie rond de partus hoog is. Daarnaast speelt horizontale overdracht een rol bij drugsgebruikers en bij onveilige gezondheidszorg. De acute infectie verloopt als regel asymptomatisch, maar leidt bij 50 tot 60% van de kinderen tot een chronische infectie. Bij kinderen betreft dat meestal een stabiele milde hepatitis, die slechts zelden leidt tot fibrose. De kans op spontane klaring van het virus is echter klein. Bij 20 tot 30% van de volwassenen leidt chronische hepatitis C op den duur tot levercirrose of hepatocellulair carcinoom.

Diagnostiek. Infectie leidt tot de aanmaak van IgM-antistoffen tegen HCV; daarna blijven IgG-antistoffen aanwezig, ook na klaring van het virus. Actuele (chronische) infectie wordt aangetoond met een kwalitatieve PCR voor HCV-RNA.

Behandeling. Sinds de introductie van direct-werkende antivirale middelen met zeer hoge kans op klaring van het virus, is behandeling van chronische hepatitis C nu aanbevolen voor alle kinderen > 3 jaar.

Hepatitis D

Hepatitis D-virus is een incompleet virus, dat zich alleen kan repliceren met behulp van HBV. De infectieroute is onbekend, maar hygiënische omstandigheden spelen een rol. De infectie kan worden aangetoond door middel van serologisch onderzoek en PCR. Er zijn aanwijzingen dat het virus het beloop van zowel acute als chronische hepatitis B nadelig beïnvloedt. Door de universele vaccinatie tegen hepatitis B kan worden verwacht dat de (in Nederland lage) incidentie van hepatitis D nog verder gaat dalen.

Hepatitis E

Besmetting met HEV loopt langs feco-orale weg en incidenteel verticaal tijdens de geboorte. Ook kan besmetting plaatsvinden door het eten van besmet varkensvlees. In endemische landen (vooral buiten Europa) veroorzaakt het virus bijna een kwart van de gevallen van acute hepatitis. De ziekte lijkt op acute hepatitis A; de behandeling is eveneens symptomatisch. Ernstige acute hepatitis E is beschreven bij personen met pre-existentie leveraandoeningen en bij zwangeren in het derde trimester. Chronische infectie is tot nu toe alleen beschreven na transplantatie van solide organen. De infectie kan worden aangetoond door middel van serologisch onderzoek en PCR. Algemene hygiënische maatregelen in hoogrisicogebieden zijn momenteel de enige preventieve maatregelen. Er is nog geen vaccin beschikbaar.

Niet-infectieuze oorzaken

Auto-immuunhepatitis

De incidentie van auto-immuunhepatitis bij kinderen wordt geschat op 1 tot 2 per 10.000 waarvan 75% meisjes De presentatie varieert van acuut (circa 50%) tot chronisch (25 tot 40%) of zelfs al cirrose bij presentatie (circa 10%); bij een deel van de patiënten ontstaat acuut leverfalen. De etiologie en het antigeen waarop de auto-immuunreactie zich richt, zijn onbekend. In 80% van de gevallen worden wel kenmerkende antistoffen aangetroffen. Tot 20% van de kinderen met een auto-immuun hepatitis heeft ook andere auto-immuunziekten zoals IBD, thryreoïditis en coeliakie. Hierop moet dus ook met enige regelmaat gescreend worden.

Diagnostiek. Kenmerkend maar niet essentieel voor de diagnose is een sterk verhoogd IgG. Bij een virale hepatitis kan het IgG echter ook verhoogd zijn. Men onderscheidt 2 typen auto-immuunhepatitis; bij type 1 zijn antistoffen aanwezig tegen glad spierweefsel (anti-SMA) en/of ANA. Bij het zeldzamere type 2 antistoffen tegen lever- niermicrosoom type 1 (anti-LKM1). De prognose van beide typen verschilt enigszins, maar de behandeling is identiek. De aanwezigheid van deze antistoffen is verplicht noch pathognomonisch; ook bij andere chronische leverziekten kunnen ze in lage titer aanwezig zijn. Voor een definitieve diagnose is een leverbiopsie noodzakelijk; de histologische afwijkingen zijn kenmerkend. Met MRCP en leverbiopt kan de combinatie met PSC (‘overlapsyndroom’) worden geëvalueerd. Dit onderscheid is van belang voor de behandeling, prognose en follow-up.

Behandeling. Deze bestaat uit corticosteroïden doorgaans gecombineerd met een immunomodulator zoals azathioprine of cellcept. Vaak is levenslange behandeling nodig; staken van de medicatie leidt, vooral bij type 2, vrijwel altijd tot recidief. Vaak is al bij de diagnose enige fibrose aanwezig en exacerbaties kunnen leiden tot verdere leverschade en leverfalen.

Ziekte van Wilson

De ziekte van Wilson kan zich op verschillende manieren presenteren variërend van een lichte stijging van de aminotransferasen tot acuut leverfalen. De klinische verschijnselen treden doorgaans niet op voor de leeftijd van 4 jaar, vermoedelijk omdat eerst langdurige koperaccumulatie nodig is.

De ziekte van Wilson is een autosomaal recessieve aandoening van de koperstofwisseling met een incidentie van ongeveer 1 : 50.000. De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in ATP7B. Het corresponderende eiwit, ATP7B, regelt het transport van koper uit de lever en de inbouw ervan in ceruloplasmine, het belangrijkste koperbindende eiwit in het bloed. Ceruloplasmine zonder koper is niet stabiel en wordt afgebroken. Daardoor hebben patiënten met de ziekte van Wilson in het algemeen niet alleen een lage serumconcentratie van (gebonden) koper, maar ook van ceruloplasmine. Doordat onvoldoende koper wordt uitgescheiden, stijgt de koperconcentratie in de lever geleidelijk. Boven een bepaalde concentratie is koper toxisch voor de hepatocyten en ontstaat levercelverval. De leeftijd waarop dat aanvangt, varieert sterk. Daarbij komt ook (niet aan ceruloplasmine gebonden, ‘vrij’) koper in de circulatie terecht. Dat leidt tot tubulusfunctiestoornissen en hemolyse en veroorzaakt de verhoogde uitscheiding van koper in de urine. Ongeveer een derde van de patiënten heeft in deze fase overigens nog weinig of geen klachten, terwijl er wel koperstapeling in de hersenen (vooral de basale kernen) en de cornea plaatsvindt. Op den duur kan zich dat uiten in extrapiramidale neurologische verschijnselen en Kayser-fleischerringen.

Diagnose. Soms leidt bij routineonderzoek gevonden stijging van ASAT en ALAT tot verdere diagnostiek, maar meestal is icterus het eerste signaal. Onderdeel van de screening bij cholestase is bepaling van het serum ceruloplasmine. De diagnose wordt gesteld door middel van een score op basis van evaluatie van verschillende laboratoriumwaardes en klinische symptomen geassocieerd met de koperstofwisseling (verlaagd ceruloplasmine, verhoogd koper in 24-uurs urine, verhoogd leverkoper, Kayser-fleischerringen, neurologische symptomen, ATP7B mutaties).

Behandeling. De behandeling van de ziekte van Wilson bestaat uit ontkoperen, waarbij in het algemeen penicillamine, resulterend in een verhoogde uitscheiding in de urine, de eerste keus is. Als de leversynthesefunctie al te ver is aangetast, is dat is niet altijd succesvol en kan levertransplantatie nodig zijn. Als de diagnose is gesteld op basis van toevallig gevonden aminotransferase stijging of bij screening vanwege een symptomatische broer of zus, is onderhoudsbehandeling met zinksulfaat, voldoende om een licht negatieve koperbalans te bewerkstelligen.

Budd-chiarisyndroom

Budd-chiarisyndroom is een zeldzame aandoening die wordt veroorzaakt door trombose van het hepatische veneuze systeem, waardoor de veneuze afvloed uit de lever naar de vena cava inferior wordt belemmerd. Als gevolg daarvan ontstaat acute stuwing van de lever met portale hypertensie en ascites. De diagnose kan gesteld worden met doppler echografie van de levervaten. Bij twijfel kan MRA of CT-angiografie worden verricht. In geval van trombose wordt ook trombofilie onderzoek verricht (o.a. proteïne S en C). Behandeling is vooral gericht op behandeling van portale hypertensie of de specifieke onderliggende oorzaak. Als de aandoening leidt tot progressieve leverziekte, kan levertransplantatie noodzakelijk zijn.

Metabool-geassocieerde leververvetting

Metabole-disfunctie geassocieerde steatotische leverziekte, in internationale literatuur afgekort als MASLD (en in oudere literatuur NAFLD) is de meest voorkomende oorzaak van chronische hepatitis bij kinderen. De gerapporteerde prevalentie varieert van 7 à 13% in de algemene populatie tot 20 à 50% bij obese kinderen. Bij MASLD is alleen sprake van stapeling van vet in de hepatocyten. In een klein deel van de gevallen gaat dat gepaard met ontsteking: metabole-disfunctie geassocieerde steatohepatitis (MASH). Dit kan leverfibrose veroorzaken en uiteindelijk cirrose en leverfalen. Naast een leverziekte is MASLD ook een risicofactor voor diabetes type 2 en waarschijnlijk ook voor hart- en vaatziekten.

Diagnostiek. Meestal komt MASLD aan het licht door accidenteel vastgestelde verhoogde ASAT en ALAT of echografische afwijkingen. Deze missen echter specificiteit en sensitiviteit voor de diagnose en de stagering. Een aanzienlijk deel van de kinderen met MASLD heeft normale aminotransferasen. De diagnose wordt gesteld op basis van de aanwezigheid van specifieke cardio-metabole risicofactoren (o.a. overgewicht). Vanwege de stijgende prevalentie van overgewicht bij kinderen is de kans op het missen van een andere bijkomende onderliggende ziekte steeds groter en moet bij kinderen altijd aanvullend screenend onderzoek verricht worden (ter uitsluiting van auto-immuun hepatitis, ziekte van Wilson, A1AT-deficiëntie, coeliakie, hepatitis B en C, hypothyreoidie).

Behandeling. De enige effectieve behandeling is multidisciplinaire behandeling van de obesitas. Medicamenteuze behandeling is steeds meer in opkomst, maar vindt nu vooral plaats in onderzoeksverband.

Syndroom van Alagille

De vijf klassieke kenmerken van het Alagillesyndroom zijn cholestase (veroorzaakt door hypoplastische intrahepatische galwegen), een afwijkende vorm van het gelaat, vlinderwervels, cardiale afwijkingen (meestal perifere pulmonalisstenose) en embryotoxon. Het syndroom erft autosomaal dominant over en wordt veroorzaakt door mutaties in het JAG1 (90%) of NOTCH2 gen. Ook malformatie van de intracerebrale vaten maakt deel uit van de problematiek. De kans op een intracraniële bloeding is 10 tot 15%.

Diagnostiek. De diagnose wordt gesteld op basis van symptomen in combinatie met gendiagnostiek. Bij ongeveer de helft van de patiënten betreft het een de-novomutatie, bij de rest is ook een ouder aangedaan. Binnen een familie kan de expressie echter sterk verschillen. Ook de nieren en het uretersysteem kunnen aangedaan zijn, zodat echografie van de nieren en bepaling van de nierfunctie onderdeel moeten uitmaken van de diagnostiek.

Behandeling. De cholestase en de daarmee gepaard gaande jeuk kunnen ernstig zijn. Standaard behandeling met ursochol en rifampicine werkt vaak onvoldoende. Sinds kort zijn galzout heropname remmers beschikbaar voor behandeling van jeuk bij deze patiëntengroep. Indien deze niet effectief zijn of als progressie plaatsvindt naar cirrose en leverfunctiestoornissen, kan levertransplantatie een optie zijn. Naast adequate follow-up van de leveraandoening en de verdere bijkomende problematiek (cardiaal, nefrologisch, oogheelkundig, neurologisch) is ook aandacht voor groei en voeding essentieel. Vaak is energierijke (en/of MCT verrijkte) voeding nodig met suppletie van de vetoplosbare vitaminen. Ook bij optimale voedingstherapie blijft de groei echter vaak suboptimaal.

Alfa-1-antitrypsinedeficiëntie

Het gen dat codeert voor A1AT, kent grote variatie, met mogelijke gevolgen voor de productie en werkzaamheid van het enzym. De fenotypische verschillen die dat oplevert, worden aangegeven met Pi (van proteïnase-inhibitor) gevolgd door twee letters (onder meer M, de normale variant, S en Z). Bij ongeveer 1 : 2000 kinderen is er sprake van homozygotie voor de Z-variant, PiZZ. Deze variant kan niet goed door de hepatocyten in de circulatie worden gebracht. Door de intracellulaire stapeling die daardoor optreedt, ontstaat bij 10% van de kinderen neonatale cholestase en/of verhoogde leverenzymen. Bij een deel hiervan (tot 30%) leidt dat uiteindelijk tot ernstige cirrose waarvoor levertransplantatie nodig is en bij 40% tot blijvend licht verhoogde ASAT en ALAT; bij de rest worden de leverwaarden na een aantal jaren normaal. Ook bij PiSZ kunnen neonatale cholestase en cirrose voorkomen. Er is nog geen gerichte therapie beschikbaar ter preventie van de levercirrose. In onderzoeksverband worden wel diverse behandelopties geëvalueerd om ophoping van het gemuteerde eiwit in de lever te voorkomen (oa middels siRNA ).

Progressieve familiaire intrahepatische cholestase

Progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC) omvat een heterogene groep leverziektes die gekarakteriseerd worden door intrahepatische cholestase als gevolg van genetische defecten in de galuitscheiding. Bij deze aandoeningen zijn vaak specifiek de serum galzuren verhoogd al dan niet in combinatie met verhoogd bilirubine en/of leverenzymen. Er zijn inmiddels meer dan 10 subtypes beschreven waarvan type 1, 2 en 3 het meest voorkomend zijn. Type 1 (FIC1 deficiëntie op basis van mutaties in ATP8B1) en type 2 (BSEP deficiëntie op basis van mutaties in ABCB11) kenmerken zich door een laag GGT vanwege opstapeling van galzouten in de levercel als gevolg van dysfunctie van het galzoutpompje (BSEP). Daarbij is er geen ophoping van galzouten in de galwegen, zodat het serum-GGT niet of nauwelijks oploopt. PFIC type 3 is het gevolg van deficiëntie van de ABCB4-transporter, die verantwoordelijk is voor het fosfatidylcholinetransport naar de gal. Het gevolg is een disbalans in de galsamenstelling, waardoor de kleine galwegen beschadigd raken en uiteindelijk cirrose ontstaat. Bij type 3 is het GGT dus juist hoog.

Diagnose. De diagnose wordt gesteld via analyse van een cholestase genpanel.

Behandeling. Bij behandeling moet aandacht zijn voor de algemene gevolgen van cholestase. Realisatie van adequate energie-inname, eventueel een MCT verrijkt dieet en suppletie van vitamine ADEK zijn daarbij van belang. Vaak is ernstige therapieresistente jeuk het voornaamste probleem. Bij een deel van de patiënten met PFIC type 3 is UDCA effectief. Bij type 1 en 2 is standaard medicamenteuze behandeling met ursodeoxycholzuur (UDCA), colestyramine en rifampicine onvoldoende. Eerder was het voorkomen van galophoping in de lever door een operatieve partiele biliaire drainage de volgende stap in de behandeling. Recent is echter behandeling met galzout heropname remmers goedgekeurd als alternatieve behandeloptie. Indien ook dit onvoldoende werkt kan levertransplantatie worden overwogen.

Polycysteuze leverziekte en congenitale leverfibrose

Voor de juiste opbouw van de lever tijdens de embryonale ontwikkeling is een samenspel van genen nodig. Een mutatie in een van deze genen kan leiden tot cystevorming, verwijde galwegen (Carolisyndroom) of uitgebreide leverfibrose. Deze ontsporingen gaan vaak samen met cystevorming in de nieren (polycysteuze nierziekte). Ze komen ook voor als onderdeel van een syndroom, met Joubertsyndroom als bekendste voorbeeld.

Patiënten met polycysteuze leverziekte en congenitale leverfibrose presenteren zich zelden met cholestase. Vaker valt bij lichamelijk onderzoek de vergrote lever op, ontstaat cholangitis in de verwijde galwegen of leidt de door de leverfibrose veroorzaakte portale hypertensie tot een bloeding uit slokdarmvarices. De behandeling is symptomatisch, soms is levertransplantatie nodig. Verwijzing naar een gespecialiseerd centrum is aangewezen, wegens de combinatie van variabele etiologie van deze aandoeningen, specifieke genetische diagnostiek en counseling, en vaak complexe behandeling.

Literatuur

European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) et al. Paediatric steatotic liver disease has unique characteristics: A multisociety statement endorsing the new nomenclature. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2024;78:1190-6.

Indolfi G et al. ESPGHAN recommendations on treatment of chronic hepatitis C virus infection in adolescents and children including those living in resource-limited settings. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2024;78:957-72.

Vitek L et al. Gilbert's syndrome revisited. J Hepatol 2023;79:1049-55.

Hassan S et al. Overview of Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis. Clin Liver Dis 2022;26:371-90.

Ayoub M et al. Alagille Syndrome: Current Understanding of Pathogenesis, and Challenges in Diagnosis and Management. Clin Liver Dis 2022;26:355-60.

Stinco M et al. Treatment of hepatitis B virus infection in children and adolescents. World J Gastroenterol 2021;27:6053-63.

Narayanan P et al. Update on Alpha‐1 Antitrypsin Deficiency in Liver Disease. Clin Liver Dis 2020;15:228-35

Mieli-Vergani G et al. Diagnosis and Management of Pediatric Autoimmune Liver Disease: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66:345-60.

Socha P et al. Wilson's Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018;66:334-44.

Fischler B et al. Hepatitis E in Children: A Position Paper by the ESPGHAN Hepatology Committee. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016;63:288-94.

Vajro P et al. Persistent hypertransaminasemia in asymptomatic children: a stepwise approach. World J Gastroenterol 2013;19:2740-51.

Srinath A et al. Congenital hepatic fibrosis and autosomal recessive polycystic kidney disease. J Ped Gastroenterol Nutr 2012;54:580-7.

Pashankar D et al. Jaundice in older children and adolescents. Pediatr Rev 2001;22:219-26.