Hoofdstuk 10 – Neonatale icterus

Hoofdstuk 10

Neonatale icterus

Jessica Pruijsen-Nienhuis en Henk-Jan Verkade

Inleiding

Een veel voorkomend symptoom van neonatale cholestase is geelzucht of icterus, een gele verkleuring van de huid en het oogwit. In de eerste twee levensweken hebben veel kinderen icterus, die vaak niet ernstig is. Naarmate een kind ouder wordt, met name vanaf de leeftijd van 3 weken, neemt echter de kans toe dat de geelzucht niet meer onschuldig is, maar berust op neonatale cholestase. Als de diagnose niet tijdig ontdekt wordt en de behandeling niet tijdig gestart kan worden kunnen de gevolgen zeer schadelijk zijn voor de pasgeborenen. Kinderen met neonatale cholestase lopen, zonder behandeling, een groot risico op spontane (vitamine K afhankelijke) bloedingen inclusief hersenbloedingen, groeivertraging en progressieve leverziekte. Icterus prolongatus berust bij borstgevoede kinderen meestal op “borstvoedingsicterus”: een langdurig verhoogde, onschuldige serumconcentratie van ongeconjugeerd (indirect) bilirubine. Icterus ten gevolge van neonatale cholestase heeft een verhoogde serumconcentratie van geconjugeerd (direct) bilirubine maar dit kan met het oog op basis van de gele verkleuring van huid en slijmvlijzen niet worden onderscheiden van borstvoedingsicterus. Vanaf de leeftijd van 3 weken moet daarom altijd bij icterus de concentratie totaal geconjugeerd bilirubine worden bepaald om neonatale cholestase aan te tonen of uit te sluiten.

Definitie

Gal bevat onder andere bilirubine en galzouten, die vaak allebei verhoogd zijn in het bloed als er sprake is van cholestase. Voor neonatale cholestase moet de directe bilirubine > 20% van het totale bilirubine zijn, bij een minimale concentratie totaal bilirubine >50 µmol/l.

Epidemiologie

Van alle pasgeborenen maakt 80% een periode van geel zien door; bij ongeveer 1% is deze pathologisch. Ernstige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie met bilirubineconcentraties boven 420 μmol/l wordt in Nederland jaarlijks gezien bij 50 tot 100 pasgeborenen. Dankzij adequate monitoring en tijdige behandeling, onder meer met wisseltransfusie, is kernicterus zeldzaam geworden. De inschatting is dat op jaarbasis in Nederland 9000 pasgeborenen nog geel zien op de leeftijd van 3 weken. Hiervan zullen uiteindelijk 50 kinderen een cholestase hebben (1:2500 pasgeborenen). Ongeveer een derde van de gezonde borstgevoede pasgeborenen maakt icterus prolongatus door; na 4 weken ziet rond 9% van borstgevoede kinderen nog geel. Bij flesgevoede zuigelingen is elke icterus op de leeftijd van 3 weken pathologisch. De meest voorkomende oorzaken zijn neonatale infecties, endocriene stoornis (hypothyreoidie, hypocortisolisme) idiopathische neonatale cholestase, galgangatresie (1 : 20.000 pasgeborenen), genetische leverziekte (o.a. Alagille syndroom, alfa1-antitrypsine deficiëntie, progressieve familiaire intrahepatische cholestase) en cholestase bij parenterale voeding of na chirurgische interventies

Anamnese

Van belang zijn het moment waarop de icterus is ontstaan, het beloop ervan en de kleur van urine en feces. Jonge zuigelingen kunnen de urine nog niet goed concentreren, zodat deze normaliter heel lichtgeel is. Donkerder gekleurde urine moet doen denken aan cholestase. Dat geldt nog sterker voor

ontkleurde, acholische ontlasting (‘stopverffeces’). Deze discrimineert echter niet tussen hepatocellulaire en posthepatische (galgangobstructie) oorzaken. Omdat het niet altijd gemakkelijk is om normale, lichtgekleurde ontlasting te onderscheiden van afwijkende, ontkleurde feces, is een ‘ontlastingkleurenkaart’ ontworpen (Figuur 1). Ontkleurde ontlasting op elke moment na de geboorte is een alarmsymptoom; deze wijst op galgangatresie (of een andere oorzaak voor galwegobstructie) tot het tegendeel is bewezen. Persisterende icterus bij een zuigeling van 3 weken (of ouder) is altijd een alarmsymptoom

Om eventuele bijdragende of uitlokkende factoren voor de icterus op het spoor te komen

vraagt men naar het beloop van de zwangerschap, type voeding, groei en ontwikkeling, infecties, vaccinaties en medicatie. Ook de neurologische status van het kind is van belang; geïrriteerdheid, lethargie en convulsies kunnen duiden op een intracerebrale vitamine K afhankelijke bloeding. Wat betreft de familieanamnese vraagt men naar erfelijke aandoeningen, zoals CF, AAT-deficiëntie en familiaire leverziekten.

Lichamelijk onderzoek

Icterus uit zich altijd het eerst in het oogwit, en zelfs bijna exclusief in het oogwit bij zuigelingen met een gekleurde of getinte huid. De mate van icterus kan alleen worden beoordeeld bij goed licht, bij voorkeur daglicht maar blijft lastig te zien (zeker bij waarden onder de 80 µmol/l). De gele verkleuring begint in het gelaat en verspreidt zich via borst en buik naar armen en benen (cefalocaudale progressie). Inspectie van de luier maakt interpretatie van de kleur van urine en ontlasting mogelijk.

Bij cholestase kunnen groeivertraging (met name ook de armomtrek), voedingsproblemen, hepatosplenomegalie en in ernstige gevallen ascites voorkomen. Deze symptomen zijn echter vaak nog niet of niet prominent aanwezig in de eerste levensweken. Men let op dysmorfe kenmerken, zoals bijvoorbeeld gezichtsafwijkingen bij het syndroom van Alagille.

Figuur 1. De fecestypen van de ontlastingkleurenkaart. De kleuren’4-7 zijn normaal voor zuigelingenontlasting; 1-3 zijn afwijkend. Een vergelijkbare afbeelding in kleur is te vinden op www.basca.ch/e/images/colorimetriedefinal270217760activatedtradition.jpg.

Differentiaaldiagnose

De differentiaaldiagnose van neonatale cholestase is zeer uitgebreid en omvat hepatocellulaire en posthepatische oorzaken (Tabel 1). Tijdige diagnostiek is van belang, met name om biliaire atresie (galgangatresie) zo snel mogelijk te identificeren en om complicaties van cholestase te voorkomen (zoals vitamine K-deficiëntie bloedingen). Indien de diagnose biliaire atresie voor de leeftijd van 45levensdagen wordt gesteld en daarop wordt gehandeld is de prognose aanzienlijk beter bij latere diagnose en behandeling (de Kasai operatie).

Tabel 1. Differentiaaldiagnose van geconjugeerde hyperbilirubinemie¹

Met de belangrijkste diagnostische test(en) om de diagnose vast te stellen.

¹: Afkortingen: CMV: cytomegalovirus; EBV: epstein-barrvirus; HBV: hepatitis Bvirus;

HCV: hepatitis C-virus; HHV: humaan herpesvirus; MRCP: MRcholangiopancraticografie;

PFIC: progressieve familiaire intrahepatische cholestase.

Diagnostiek

Bij elke neonaat met ontkleurde ontlasting en alle kinderen met persisterend icterus op de leeftijd van 3 weken is het van belang om vast te stellen of er sprake is van een ongeconjugeerde (indirecte) of een geconjugeerde (directe) hyperbilirubinemie (zie Figuur 2). Is er sprake van een geconjugeerde hyperbilirubinemie dan moet onverwijld verdere diagnostiek worden ingezet (zie Tabel 2). Bij galwegobstructie (posthepatische cholestase) zijn vooral alkalische fosfatase (AF) en GGT verhoogd, bij hepatocellulaire schade met name ASAT en ALAT. Daarnaast moet er altijd een bloedbeeld en CRP ingezet worden. In deze diagnostische fase is het van belang om onderzoek in te zetten naar de functie van de lever, waarbij de belangrijkste, de protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) die beiden gestoord kunnen zijn door vitamine K-deficiëntie, en albumine zijn. Indien er sprake is van een INR ≥1,4 dient zonder tijdsverlies vitamine K intraveneus toegediend te worden.

Figuur 2 Herkenning en eerste aanpak van neonatale cholestase.

Deze infographic komt uit de richtlijn Vroegdetectie en diagnose van galgangatresie. De meest recente versie van de infographic staat te allen tijde op de Richtlijnendatabase (https://richtlijnendatabase.nl/uploaded/images/Vroegdetectie/Figuur2_OVZ_5.jpg?u=1cgewI)

Geadviseerd wordt om bij alle gevallen van verdenking neonatale cholestase zo snel mogelijk contact op te nemen met de kinderMDL arts in het regionale UMC om de timing en inhoud van het verdere diagnostische kan te bespreken. In dit overleg kan dan worden besproken waar de snelste diagnostiekuitslagen kunnen worden verkregen naar bijvoorbeeld structurele galwegafwijkingen, CF, panhypopituarisme, alfa1 antitrypsine deficiëntie, hypocortisolisme en hypothyreoïdie. In de praktijk kunnen met name de uitslag van het alfa-1-antitrypsine in het serum en het genetische cholestase panel (te) lang duren in niet-gespecialiseerde ziekenhuizen en centra.

Indien er sprake is van een GGT > 150 U/l is er een verhoogde kans op biliaire atresie. Er dient bij deze uitslag vroeg verwezen te worden naar een kinderhepatologisch centrum voor het uitvoeren van een leverbiopsie op korte termijn. Radiologisch onderzoek is in deze fase alleen bruikbaar indien de radioloog voldoende ervaring heeft om te kijken naar secundaire kenmerken van biliaire atresie (m.n. de aanwezigheid van het triangular cord sign). Echografie is onvoldoende doorslaggevend om een biliaire atresie overtuigend aan te tonen of uit te sluiten. Indien aanvullende diagnostiek niet richting biliaire atresie wijst of met een biopt uitgesloten is, kan verdere diagnostiek (inclusief verdere metabole en genetische diagnostiek) overwogen worden voor het bepalen van de onderliggende oorzaak. Een vuistregel is dat een zuigeling met verdenking neonatale cholestase die uiteindelijk galgangatresie blijkt te hebben binnen een week vanaf eerste contact met de 2^e lijn chirurgisch behandeld wordt (Kasai operatie). Deze vuistregel illustreert de noodzaak van snel en laagdrempelig overleg tussen de verschillende betrokken partners in deze zorg 2^e lijns kinderarts, KinderMDL dichtstbijzijnde UMC en kinderMDL in UMCG (het centrum voor de gecentraliseerde behandeling van galgangatresie in Nederland).

Tabel 2. Gefaseerd aanvullend onderzoek bij neonatale cholestase (in 2^e lijn en/of UMC)

Fase 1, bij beoordeling

Bloedonderzoek

Albumine

Glucose

Leverenzymen (ASAT, ALAT, GGT, AF)

Stollingsonderzoek (PT of INR, aPTT) ¹

Totaal en geconjugeerd bilirubine

Volledig bloedbeeld

Fase 2, direct na opname

Bloedonderzoek aanvullend

Cholesterol (totaal, HDL, LDL) en triglyceriden

IJzerstatus en ferritine

Infectiologisch onderzoek (zie Tabel 1)

Endocrinologisch Vrij thyroxine, TSH

Cortisol

Alfa1-antitrypsine in serum (kwantitatief en fenotypering)

Ammoniak

Radiologie indien

Echografie bovenbuik

Overig

Hielprikuitslagen (tyrosinemie, galactosemie, CF) ²

Maternale status HBV, HCV, HIV

Fase 3, na uiterlijk 3 dagen ³

Overleg kinderarts MDL UMC (evt UMCG)

Overige diagnostiek naar onderliggende oorzaken dient op indicatie te gebeuren, zoals vermeld in Tabel 1.

^1: Afkorting: INR: international normalized ratio.

²: Als uitslag ontbreekt of onbetrouwbaar is, dan direct plasma-aminozuren en galactose-1-fosfaaturidyltransferase laten bepalen.

³: Eerder bij ernstig zieke zuigeling, bij ernstige cholestase en bij ontkleurde ontlasting.

Literatuur

Richtlijn “Vroegdetectie en diagnose van biliaire atresie”, Federatie Medisch Specialisten 2024. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/vroegdetectie_en_diagnose_van_galgangatresie/startpagina_-_vroegdetectie_en_diagnose_van_galgangatresie.html

Bekhof J, De Langen ZJ, Verkade HJ. Icterus prolongatus reden voor laboratoriumdiagnostiek,

ook bij borstgevoede zuigelingen. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:613-7.

Crofts DJ, Michel VJ, Rigby AS, et al. Assessment of stool colour in community management of prolonged jaundice in infancy. Acta Paediatr 1999;88:969-74.

McKiernan P. Neonatal cholestasis. Semin Neonatol 2002;7:153-65. Roberts EA. The jaundiced baby. In: Kelly D (red). Diseases of the liver and biliary systemin children. 3e druk. Chichester: Wiley-Blackwell, 2008;55-125.

De Bruyne R, Van Biervliet S, Van de Velde S, Van Winckel M. Clinical practice: Neonatal cholestasis. Eur J Pediatr 2011;170:279-84.

Harpavat S, Aucott SW, Karpen SJ, Shneider BL, Wang K. Guidance for the primary care provider in identifying infants with biliary atresia by 2-4 weeks of life: Clinical report. Pediatrics 2025; 18:e2024070077