Classificatie van varianten

Genetische varianten worden geclassificeerd op basis van hun kans op pathogeniciteit. Deze kans wordt onder andere bepaald op basis van (voorspelde) moleculaire eigenschappen van de variant. Bij de beoordeling wordt gebruik gemaakt van kennis over de klinische relevantie van de variant, op basis van beschreven patiënten, experimentele studies en/of proefdieronderzoek in de literatuur, eerder voorkomen in het eigen laboratorium en in databases zoals Clinvar, HGMD en ziektespecifieke databases. Verder kan afwezigheid in gezonde controles (gnomAD database) de pathogeniciteit van een variant nog verder ondersteunen. Als er (nog) geen concluderende data over de variant is, worden databases over frequenties van varianten en voorspellende programma’s van de te verwachten effecten van de variant op eiwitniveau geraadpleegd. Daarnaast worden klinische gegevens van de patiënt en de familie gegevens toegevoegd voor de interpretatie van de variant.

Varianten worden beschreven als benigne (klasse1/B), waarschijnlijk benigne (likely benign, klasse 2/LB), variant van onbekende betekenis (variant of unknown significance, klasse 3/VUS), waarschijnlijk pathogeen (likely pathogenic, klasse 4/LP) en pathogeen (klasse 5/P), zie tabel 1.5-1. Benigne varianten hebben geen ziekte associatie. Pathogene varianten zijn wel met ziekte geassocieerd. Van een VUS is de klinische betekenis onduidelijk.