Overerving
Variatie in de DNA sequentie tussen mensen is normaal. Echter kan een variant in het DNA een te afwijkend eiwitproduct en/of hoeveelheid eiwit veroorzaken, waardoor ziekte kan ontstaan. Een dergelijke genetische variant is een erfelijke aanleg. Afhankelijk van de overerving van de erfelijke aanleg heeft iemand kans op ziekte.
Het erfelijk materiaal (oftewel het genotype) in een menselijke lichaamscel is voor de helft van moeder en voor de helft van vader. Iedere lichaamscel bevat 46 chromosomen. Dit zijn 23 paren, waarvan 22 paar autosomen (chromosomen 1-22) en één paar geslachtschromosomen (X- en Y-chromosoom). Van elk paar is één chromosoom van moeder en één van vader. Bij een autosomale overerving ligt de erfelijke aanleg op een autosoom. Bij een geslachtsgebonden overerving ligt de aanleg op een geslachtschromosoom.
Bij autosomaal dominante (AD) overerving is één kopie van een erfelijke aanleg nodig om een aandoening te veroorzaken. Een ouder met een autosomaal dominante aandoening geeft ofwel het chromosoom mét de aanleg door ofwel zonder de aanleg. Deze individu heeft daarom 50% kans om de erfelijke aanleg door te geven aan elk kind.
Bij een autosomaal recessieve (AR) overerving zijn twee kopieën van de erfelijke aanleg nodig om ziekte te veroorzaken. Individuen met slechts één kopie van de aanleg zijn dragers en asymptomatisch. De kans dat twee dragers een aangedaan kind krijgen is 25%. Consanguiniteit (bloedverwantschap) van ouders maakt de kans op een AR aandoening bij het nageslacht groter.
X-gebonden aandoeningen worden veroorzaakt door een erfelijke aanleg op het X-chromosoom. X-gebonden recessieve aandoeningen manifesteren zich bij mannen, terwijl vrouwen dragers zijn. X-gebonden dominante aandoening manifesteren zich onafhankelijk van het geslacht.
Mitochondriële overerving betreft een erfelijke aanleg in het mitochondriale DNA (mtDNA), dat alleen via de eicel wordt doorgegeven. Aandoeningen geassocieerd met mitochondriale varianten kunnen variëren afhankelijk van de hoeveelheid aangedane mitochondriën in verschillende weefsels.
De novo varianten ontstaan spontaan in het individu tijdens de vroege embryonale ontwikkeling. Dit individu kan zijn aanleg wel doorgeven aan zijn/haar kinderen.
Somatische varianten ontstaan spontaan in het individu in een deel van de lichaamscellen. De variant zit niet in de geslachtscellen. Daarom kan dit individu zijn aanleg niet doorgeven aan zijn nageslacht. Een voorbeeld hiervan is het VEXAS (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic) syndroom, dat wordt veroorzaakt door somatische varianten in het UBA1 gen.
Polygenetische aandoeningen daarentegen zijn het resultaat van combinaties van varianten, die vaker in de algehele populatie voorkomen, in meerdere genen. Deze varianten hebben op zichzelf staand meestal maar een klein effect op het ontstaan van ziekte. Echter kan het gezamenlijke effect van de varianten (in combinatie met omgevingsfactoren) wel ziekte veroorzaken. Voorbeelden van polygene immuungerelateerde ziekten zijn (systemische) juveniele idiopathische artritis, systeemvasculitis en inflammatoire darmziekten. Genetische diagnostiek naar polygene oorzaken is meestal niet zinvol.
Monogenetische aandoeningen worden veroorzaakt door (zeldzame) genetische varianten in een enkel gen en volgen meestal een duidelijk patroon van bovenstaande overervingspatronen. Echter kan het overervingspatroon soms onduidelijk zijn door twee fenomenen: non-penetrantie en variabele expressiviteit, dat vaker voorkomt bij auto-inflammatoire aandoeningen. Penetrantie is de kans dat een persoon met een erfelijke aanleg symptomen ontwikkelt. Onvolledige penetrantie betekent dat er een percentage individuen is met de erfelijke aanleg maar geen fenotypische kenmerken vertoont. Bij non-penetrantie is er wel een afwijkend genotype, maar geen fenotypische kenmerk. Bijvoorbeeld heterozygote pathogene varianten in het FAS gen (met AD overerving) geven niet altijd kenmerken van het auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (ALPS). De penetrantie hangt af van de locatie van de variant in het gen. Variabele expressiviteit is de variatie van de uiting en/of ernst tussen individuen met eenzelfde genotype. Dit wordt gezien bij bijvoorbeeld ADA2 deficiëntie, zelfs bij patiënten met dezelfde pathogene varianten.
