Hypocalciëmie

Definitie hypocalciëmie: een totaal serum calcium < 2 mmol/l (bij normaal albumine en pH) of een geïoniseerd calcium ongeveer < 1,0 mmol/l. In afwezigheid van hypo-albuminemie en factoren die de eiwitbinding beïnvloeden kan totaal calcium gebruikt worden als indicator voor geïoniseerd calcium. Eiwitbinding van calcium wordt positief beïnvloed door de pH; een snelle verandering van pH zal dus gepaard gaan met een (tijdelijke) verandering in geïoniseerd calcium. 

Tabel 1. Leeftijdsspecifieke grenzen geïoniseerd en totaal calcium*

*De normaalwaarden kunnen verschillen tussen laboratoria

Het referentiegebied van zowel totaal calcium als geïoniseerd calcium zijn leeftijdsafhankelijk. Het geïoniseerd calcium van pasgeborenen is hoger dan dat van kinderen en volwassenen. Het daalt direct na geboorte met herstel in de dagen erna. Vanaf dag 4 na geboorte is het geïoniseerd calcium relatief hoog en daalt in de eerste 24 maanden tot waarden die vergelijkbaar zijn met volwassenen. Het totaal calcium is eveneens laag direct na geboorte en stijgt vervolgens in de eerste weken tot boven de referentiewaarden voor volwassenen. In de rest van het eerste levensjaar daalt het vervolgens enigszins waarna het stabiliseert op een niveau iets boven dat van volwassenen. Pas aan het einde van de puberteit daalt het calcium tot de waarden van volwassenen.  

Tabel 2. Veelvoorkomende oorzaken van hypocalciëmie per leeftijd

Afkortingen: APECED: autoimmuun polyendocrinopathie met candidiasis en ectodermale dystrofie; PHP1A: pseudohypoparathyreoïdie type 1 A; PHP1B: pseudohypoparathyreoïdie type 1 B.

De differentiaal diagnose kan onderverdeeld worden in groepen gebaseerd op plasma parat(hyroid)hormoon (PTH): laag, normaal en hoog PTH.

Tabel 3. Differentiaal diagnosen hypocalciëmie

Afkortingen: ADH: autosomaal dominante hypocalciëmie; APECED: autoimmuun polyendocrinopathie met candidiasis en ectodermale dystrofie; CaSR: calcium-sensing receptor; FAM111A: “family with sequence similarity 111 member A”; GATA3: GATA-bindend proteïne 3; GCM-2: “giant cell missing2 gene”; GNA11: G proteïne subunit alfa 11; GNAS: G proteïne alfa subunit; HDR: hypoparathyreoïdie, doofheid en renale dysplasie; PHP1A: pseudohypoparathyreoïdie type 1 A; PHP1B: pseudohypoparathyreoïdie type 1 B; PTH: parathyreoïd hormoon; STX16: Syntaxin 16; TBCE: “tubulin-specific chaperone E”.

Voedingsanamnese (vooral het aantal zuivelproducten per dag), voorgeschiedenis, familie anamnese en medicatie gebruik zijn belangrijk.

De symptomen van hypocalciëmie reflecteren de rol van calcium in de zenuwgeleiding en spierfunctie. Een laag serum calcium resulteert in een toegenomen neuromusculaire prikkelbaarheid, uitend in:

• Paresthesieën en tintelingen rond de mond, in de vingers en tenen
• Spierkrampen, tetanie van de handen, laryngospasme en bronchospasme
• Focale of generaliseerde convulsies (vooral bij neonaten en adolescenten)

Neonaten kunnen verschijnselen hebben als apnoe, stridor of dyspnoe.

De ernst van de symptomen (paresthesiën, carpopedale spasme, laryngospasme, bronchospasme, convulsies) en klinische tekenen (Trousseau's teken, bradycardie, verminderde cardiale contractiliteit en verlenging van het QT interval) is afhankelijk van de absolute waarde van calcium, maar ook van de snelheid waarmee de calcium waarde gedaald is. Patiënten met een acute hypocalciëmie zullen symptomatisch zijn bij calcium waarden die geen symptomen zouden veroorzaken bij patiënten met chronische hypocalciëmie.

• Teken van Trousseau (Het teken van Trousseau kan worden uitgelokt door de band van de bloeddrukmeter rond de arm strak op te pompen, tot boven de systolische bloeddruk, gedurende drie minuten. Het teken is positief als er een tetanie van de onderarmspieren ontstaat. Deze procedure kan pijnlijk zijn)
• Teken van Chvostek (contractie van de aangezichtspieren bij kloppen op de uittredeplaats van n. facialis vlak voor het oor) (deze test is minder betrouwbaar)
• Tandglazuur hypoplasie kan voorkomen

Bij een hypocalciëmie moet eerst bloed voor aanvullend onderzoek worden afgenomen alvorens te starten met orale of intraveneuze correctie. Bij neonaten kan het bloedonderzoek (naar calcium, fosfaat, alkalische fosfatase, PTH en 25OH vitamine D) bij moeder bijdragen aan de diagnose. 

Tabel 4. Aanvullend onderzoek

Figuur 1. Beslisboom

Afkortingen: AF: alkalische fosfatase; 25OHD: 25OH vitamine D

Evaluatie PTH

Een verhoogd PTH is een adequate respons voor een laag serum calcium. 

Bij een hypoparathyreoïdie is PTH laag of inadequaat normaal. PTH stimuleert de renale fosfaat excretie dus bij een hypoparathyreoïdie is serum fosfaat verhoogd. 

Een echografie van de nieren wordt aangevraagd om nefrocalcinose te evalueren bij verhoogde calcium excretie in de urine. 

Bij PTH resistentie (pseudohypoparathyreoïdie type 1A en 1B) is PTH verhoogd en serum fosfaat verhoogd. 

Vitamine D deficiëntie

Bij een hypocalciëmie door een vitamine D deficiëntie is serum fosfaat laag doordat er onvoldoende gastro-intestinale absorptie is en doordat het verhoogde PTH de renale fosfaat excretie stimuleert. Kinderen ouder dan ongeveer een jaar met vitamine D deficiëntie kunnen kenmerken van rachitis vertonen met een verhoogd alkalische fosfatase. 

Bij neonaten met een ernstige vitamine D deficiëntie kan een gedilateerde cardiomyopathie voorkomen en is een echo van het hart geïndiceerd.

Vitamine D resistentie

Bij verdenking op vitamine D resistente rachitis (verhoogd alkalische fosfatase, verhoogd PTH en normaal 25 OH vitamine D), wordt 1,25-dihydroxyvitamine D bepaald. 

Bij aanwijzingen voor rachitis worden röntgenfoto’s van de hand en knie verricht, voor bevestiging van de rachitis en evaluatie van de ernst. 

Het primaire doel van de behandeling is om de calcium waarde te doen stijgen tot een waarde waarbij de patiënt geen klachten meer heeft en zo dicht mogelijk tegen de ondergrens van het referentie interval aan. Het secundaire doel is om de oorzaak van de hypocalciëmie zo snel mogelijk te achterhalen om aandoening specifieke medicatie te kunnen geven (bv. actief vitamine D).

Acute symptomatische patiënt (laryngospasme, bronchospasme, carpopedale spasme, convulsies, verlengd QT interval)

Geef een bolus van 1 ml/kg (max. 20ml) calciumgluconaat 10% intraveneus over 10-20 minuten (1ml calciumgluconaat 10% bevat 0,225 mmol (=9 mg) elementair calcium). De bolus mag herhaald worden na 10 tot 60 minuten, indien de patiënt nog steeds symptomatisch is. De bolus mag niet sneller dan in 5 minuten gegeven worden wegens het risico op ernstige cardiale dysfunctie, incl. asystolie. Intraveneus calcium dient steeds onder hartritmebewaking plaats te vinden.

Om recidief hypocalciëmie/symptomen te voorkomen dient de bolus gevolgd te worden door een continu onderhoudsinfuus van 4.4 ml/kg/dag calciumgluconaat 10% IV (=1 mmol/kg/d) (max. 39 ml). Controleer de serum calcium waarde initieel elke 4 uur en pas zo nodig het infuus aan. Het streven is een laag-normale calcium waarde.

Er dient steeds, indien mogelijk, gestart te worden met orale calcium suppletie om zo de intraveneuze calciumsuppletie zo snel mogelijk trachten te kunnen stoppen, gezien het risico op extravasatie van de calciumvloeistof die de huid en het onderhuids weefsel kan beschadigen (orale dosering zie beneden).

Meet het serum magnesium en suppleer (intraveneus of oraal) indien te laag, zeker indien de symptomen en hypocalciëmie niet verbeteren met de ingestelde calcium behandeling. Ook hypokaliëmie kan een hypocalciëmie verergeren, dus check of de kalium waarde normaal is.

Mildere vorm van acute hypocalciëmie (of chronische hypocalciëmie zonder of met slechts milde symptomen (tintelingen)

Start orale calcium suppletie in de vorm van calciumcarbonaat 50-100 mg elementair calcium/kg/dag (maximaal 2 g per gift) verdeeld over 4-6 giften. Calciumcarbonaat bevat 40% elementair calcium. Meestal wordt op de verpakking elementair calcium aangegeven (dus een calciumcarbonaat tablet met “500mg” op de verpakking is eigenlijk 1250 mg, maar bevat 500mg elementair calcium). Titreer de dosis op basis van de calcium respons.

Indien er sprake is van verdenking op vitamine D3 deficiëntie, start vitamine D3 suppletie bij de orale calcium suppletie (zie kinderformularium). 

Bij verdenking op hypoparathyreoïdie of PTH-resistentie is het advies om te verwijzen naar een kinderarts-endocrinoloog. Naast calcium suppletie wordt dan gestart met alfacalcidol (zie kinderformularium). 

Fysiologie

Een lage calciumconcentratie leidt tot toename van de PTH-secretie, met toegenomen renale omzetting van 25-hydroxyvitamine D in 1,25-dihydroxyvitamine D als gevolg. Dat leidt tot toename van de calcium- en fosfaatopname in de darm, afname van de calciumexcretie en toename van de fosfaatexcretie in de urine en toename van de resorptie van calcium en fosfaat uit bot.

Figuur 2. Fysiologie bij hypocalciëmie

Serum calcium is na de neonatale periode vrij stabiel gedurende het leven (tussen de 2,2 en 2,6 mmol/l). In het plasma zijn drie fracties van calcium: geïoniseerd calcium (ongeveer 50 %), gebonden aan albumine (ongeveer 40%), en gebonden aan andere moleculen (ongeveer 10%). Parathyreoïd hormoon (PTH) is het belangrijkste regulerende hormoon van serum calcium. Daarnaast spelen de “Calcium-sensing receptor” (CaSR) en het actieve vitamine D, 1,25 dihydroxyvitamine D (1,25 diOH-vitD), een belangrijke rol. Bij hypocalciëmie volgt afgifte van PTH door de bijschildklieren, dat door de actie op osteoclasten de botresorptie stimuleert en in de niertubuli zorgt voor een toename van de calcium terugresorptie (zie Figuur 2). PTH stimuleert het renale 1α hydroxylase wat resulteert in een toegenomen synthese van 1,25 diOH-vitD. Het actieve vitamine D zorgt voor een toename van de intestinale calcium absorptie. Ook de CaSR in de renale tubuli zorgen voor een stijging van de renale terugresorptie van calcium. 

Voldoende magnesium is belangrijk voor de CaSR functie in de bijschildklier. Hypomagnesiëmie(< 0,50 mmol/l) kan de oorzaak zijn van de hypocalciëmie, doordat het resistentie tegen PTH veroorzaakt en doordat het de PTH secretie vermindert. 

Een laag calcium in het bloed geeft verhoogde prikkelbaarheid van de zenuwen en de spieren, wat zich kan uiten in kramp en bij zeer lage waarden in trekkingen. Er kan een probleem zijn met het bijschildklierhormoon of met het vitamine D.  Over het algemeen is het advies voor kinderen om minimaal twee à drie zuivelproducten per dag te nemen en dagelijkse vitamine D suppletie tot de leeftijd van 4 jaar. 

NVE website: Hypoparathyreoïdie (nve.nl) 

• Nadar R, Shaw N. Investigation and management of hypocalcaemia. Arch Dis Child 2020 ;105(4):399-405
• Gallo S, Comeau K, Sharma A, et al. Redefining normal bone and mineral clinical biochemistry reference intervals for healthy infants in Canada. Clin Biochem 2014; 47:27.
• David A Colantonio , Lianna Kyriakopoulou , Man Khun Chan , Caitlin H Daly , Davor Brinc , Allison A Venner , Maria D Pasic , David Armbruster , Khosrow Adeli. Closing the Gaps in Pediatric Laboratory Reference Intervals: A CALIPER Database of 40 Biochemical Markers in a Healthy and Multiethnic Population of Children. Clinical Chemistry, Volume 58, Issue 5, 1 May 2012, Pages 854–868
• Di Maio S, Soliman AT, De Sanctis V, Kattamis CC. Current treatment of hypoparathyroidism: Theory versus reality waiting guidelines for children and adolescents. Acta Biomed 2018; 27;89(1):122-131 
• Allgrove J, Shaw N. Calcium and Bone Disorders in Children and Adolescents, 2nd edition. 
• Omosule CL, Holmes V, Jasek C, Roper SM. Pediatric ionized calcium reference intervals from archived radiometer data. Clin Biochem 2022;104:13-18 
• Dattani M.T., Brook C.G.D. Brook’s Clinical Pediatric Endocrinology – 7^th edition
• Sperling M.A. Pediatric Endocrinology – third edition
• Matos V , van Melle G, Boulat O, Markert M, Bachmann C, Guignard JP. Urinary phosphate/creatinine, calcium/creatinine, and magnesium/creatinine ratios in a healthy pediatric population. J Pediatr 1997;131(2):252-7.
• Metz MP. Determining urinary calcium/creatinine cut-offs for the paediatric population using published data. Ann Clin Biochem 2006; 43: 398–401