Hypofosfatemie

Bij hypofosfatemie is serum fosfaat onder het leeftijdsspecifieke referentie gebied. De normaalwaarden van serum fosfaat dalen met de leeftijd bij kinderen, zie tabel 1. Kinderen hebben dus hogere normaalwaarden dan volwassenen. Zowel serum als heparine plasma buizen kunnen worden gebruikt.

Tabel 1. Normaalwaarden van serum/plasma fosfaat en TmP/GFR per leeftijdscategorie*

*Normaalwaarden kunnen tussen laboratoria verschillen

Afkortingen: TmP/GFR: maximale transport van fosfaat gecorrigeerd voor de glomerulaire filtratie snelheid.

Tabel 2: Oorzaken van hypofosfatemie

Afkortingen: ADHR: autosomal dominant hypophosphatemic rickets; ARHR: autosomal recessive hypophosphatemic rickets; FGF23: fibroblast growth fractor 23; HHRH: hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria; 25OHD 25-hydroxyvitamine D: 1,25diOH-vitD 1,25 dihydroxyvitamine D; PHEX: phosphate-regulating endopeptidase homolog X-linked; PTH: parathyroïd hormoon; TIO “tumor induced osteomalacia; TmP/GFR: maximale transport van fosfaat gecorrigeerd voor de glomerulaire filtratie snelheid; XLH: X-linked hypophosphatemia; XLHR: X-linked recessive hypophosphatemia (Dent’s disease).

Familie-anamnese, voedingsanamnese en medicatie gebruik zijn belangrijk om na te vragen. De presentatie van hypofosfatemie verschilt tussen acute en chronisch hypofosfatemie. Fracturen zijn niet kenmerkend voor hypofosfatemie.

Tabel 3. Presentatie hypofosfatemie

Afkortingen: XLH: X-linked hypophosphatemia.

• Lengte, gewicht, schedelomtrek en zithoogte (kinderen met XLH hebben vaak korte benen en lopen waggelend)

• Bloeddruk en pols

• Tekenen van rachitis

  • verdikte polsen/enkels, rozenkrans

  • stand van de benen (genu varum of valgum)

  • vorm van het hoofd

In de kliniek wordt serum fosfaat bepaald bij ernstig zieke patiënten zoals bij diabetische keto-acidose of ernstige ondervoeding, daarnaast bij rachitis en spier- en skeletaandoeningen.

Tabel 4. Aanvullend onderzoek

* Röntgenonderzoek kan groeischijven met hypertrofische chondrocyten en afgenomen mineralisatie tonen.

Bij een laag fosfaat bij een normaal PTH is de bepaling van het maximale transport van fosfaat gecorrigeerd voor de glomerulaire filtratie snelheid (TmP/GFR) belangrijk. Dit vereist de bepaling van serum fosfaat en kreatinine (bij voorkeur nuchter) en een portie (ochtend) urine voor de bepaling van urine fosfaat en kreatinine.

Figuur 1. Beslisboom

Hyperparathyreoïdie

Bij een hyperparathyreoïdie is de hypofosfatemie het gevolg van het hoge PTH, bij bijvoorbeeld een vitamine D deficiëntie (dan een laag 25-hydroxyvitamine D) of een primaire hyperparathyreoïdie. Na behandeling van de vitamine D deficiëntie zal serum fosfaat weer normaliseren. 

Hoge TmP/GFR

Bij acute hypofosfatemie is er meestal sprake van een combinatie van factoren. Hypofosfatemie met een hoge TmP/GFR kan het gevolg zijn van verminderde fosfaat inname bij bijvoorbeeld ondervoeding of afgenomen intestinale absorptie (bij malabsorptie). Daarnaast kan het optreden door influx van fosfaat in de cellen bij “refeeding” of insuline infusie bij diabetische keto-acidose. Dit betreft meestal verworven aandoeningen. 

Lage TmP/GFR

Bij chronische hypofosfatemie met een lage TmP/GFR wordt onderscheid gemaakt in FGF23- gemedieerd en niet FGF23- gemedieerd. 

• Bij de FGF23-gemedieerde groep zorgt het hoge FGF23 voor toename van de renale fosfaatexcretie. FGF23 remt daarbij het enzym 1-alfahydroxylase wat zorgt voor de omzetting van 25OHD in 1,25diOH-vitD. De meest voorkomende oorzaak is XLH, veroorzaakt door een PHEX-gen mutatie, X gebonden dominant overervend. Eén van de ouders kan aangedaan zijn of de mutatie kan nieuw zijn ontstaan. Zeldzamer zijn de autosomale dominante vorm door een activerende mutatie in het FGF23 gen en twee autosomaal recessieve vormen. Bij een “tumor-induced” osteomalacie (TIO) wordt FGF23 geproduceerd door de tumor. Dit komt meer bij volwassenen voor dan bij kinderen. Bij McCune Albright syndroom wordt FGF23 geproduceerd door de fibreuze dysplasie laesies in het bot. 

• De niet FGF23-gemedieerde chronische hypofosfatemie kan veroorzaakt worden door hyperparathyreoïdie, diuretica (acetazolamide, thiazides) of renale tubulaire dysfunctie. Bij hypofosfatemie met een lage TmP/GFR en een hoog 1,25diOH-vitD is er meestal een renale tubulus functie stoornis, FGF23 is dan laag. Mutaties in het SLC34A3 gen, coderend voor natrium-fosfaat co-transporter 2C in de proximale tubulus, veroorzaakt naast hypofosfatemie ook hypercalciurie. De patiënten hebben renaal fosfaat verlies, daardoor daalt FGF23 en stijgt 1,25diOHD met als gevolg een grote stijging van de intestinale calcium absorptie met hypercalciurie en soms nierstenen als gevolg. 

Bij acute en ernstige hypofosfatemie zal veelal tijdelijke intraveneuze behandeling met fosfaat nodig zijn. Dit gebeurt meestal op de kinder-intensive care. Bij matige hypofosfatemie kan orale suppletie worden opgestart. 

Fosfaatsuppletie

• Fosfaat > 0,6 mmol/l: start orale suppletie 1-3 mmol/kg/dag in 3-4 doses, max: 30 mmol/dag

• Fosfaat 0,3-0,6 mmol/l ZONDER symptomatische tekenen van hypofosfatemie: orale suppletie kan gestart worden, maar overweeg intraveneuze fosfaatsuppletie (bv als snelle correctie gewenst is, orale suppletie niet mogelijk is, er sprake is van malabsorptie of gastro-intestinaal verlies)

• Fosfaat < 0,3 mmol/l EN/OF symptomatische tekenen van hypofosfatemie: start intraveneuze fosfaatsuppletie 0,5 tot 1,5mmol/kg/dag IV over 8 uur

Let op: oplossingen met fosfaat kunnen niet toegediend worden over hetzelfde infuus als Ringer lactaat en Plasma-Lyte in verband met het calcium in Ringer lactaat en het magnesium in Plasma-Lyte.

Hypofosfatemie ten gevolge van secundaire hyperparathyreoïdie bij vitamine D en/of calcium-deficiëntie kan behandeld worden door de algemeen kinderarts. Behandeling van de vitamine D- en calcium-deficiëntie (zie kinderformularium) resulteert in een normalisatie van het serumfosfaat.

Kinderen met een primaire hyperparathyreoïdie worden verwezen naar een kinderarts-endocrinoloog. Er is dan ook sprake van een hypercalciëmie en verder onderzoek wordt verricht naar de oorzaak van de hyperparathyreoïdie (zie hoofdstuk hypercalciëmie). 

Kinderen met XLH worden verwezen naar een kinderarts-endocrinoloog en bij een ernstig fenotype naar het XLH-expertise centrum (Orphanet : Zoek een expertisecentrum). De standaardbehandeling bestaat uit fosfaatsuppletie (fosfaatdrank 1-3 mmol/kg/dg in 4-6 dd) en actief vitamine D (alfacalcidol 1 dd 0,5-2 microgram per dag). De fosfaattoediening is bij voorkeur 30 min voor of 2 uur na de maaltijd en mag niet samen met zuivelproducten worden ingenomen. Aan de hand van de bloeduitslagen worden de doseringen aangepast. Bij onvoldoende verbetering met deze therapie wordt de patiënt verwezen naar het XLH-expertisecentrum voor eventuele behandeling met Burosumab (anti-FGF23). Dit betreft een subcutane injectie elke twee weken. 

Bij een hypofosfatemie ten gevolge van een tubulaire disfunctie volgt verwijzing naar een kinderarts-nefroloog. 

Epidemiologie

Fosfaat speelt een essentiële rol in de celfysiologie, en is belangrijk voor de groei en mineralisatie van het skelet. X gebonden hypofosfatemie is de meest voorkomende vorm van hereditaire hypofosfatemie. De gerapporteerde prevalentie varieert van 1/20.000 tot 1/70.000. Voor Nederland zijn er geen gegevens.

Fysiologie

De organen die betrokken zijn bij de fosfaatregulatie zijn de botten, darmen, bijschildklieren en nieren. Intestinale fosfaat absorptie vindt vooral plaats in het duodenum en jejunum. Actief vitamine D stimuleert de opname. De belangrijkste regulatie van serum fosfaat is in de nieren door middel van aanpassing van het renale fosfaat transport. PTH en FGF23 stimuleren de renale fosfaat excretie. Bij een daling van serum fosfaat stijgt 1,25diOH-vitD en daalt FGF23. 1,25 diOH-vitD stimuleert de intestinale fosfaat opname en remt de afgifte van PTH. De lagere spiegels van PTH en FGF23 resulteren in een toename van de renale fosfaat reabsorptie. Al deze processen hebben tot gevolg dat serum fosfaat stijgt.

Figuur 2. Fysiologie hypofosfatemie

Fosfaat is belangrijk voor de groei en sterkte van het skelet. Kinderen met een langdurig te laag fosfaat in het bloed hebben naast kleine lengte vaak kromstand van de benen en spierzwakte. De meest voorkomende oorzaak is de erfelijke aandoening X-gebonden hypofosfatemie. Gezonde voeding met minimaal twee zuivelproducten per dag wordt geadviseerd. Fosfaatdrank moet verspreid over de dag worden ingenomen en niet samen met zuivelproducten. Actief vitamine D kan eenmaal daags worden gegeven. Indien er onvoldoende effect is van deze behandeling kan verwijzing naar het XLH-expertisecentrum voor eventuele behandeling met Burosumab. 

NVE-website: XLH (X-gebonden hypofosfatemie) (nve.nl) 

Patiëntenvereniging: XLH Vereniging Nederland – Vereniging voor XLH-patiënten en belanghebbenden (xlh-vereniging.nl)

• Dubourg LD, Aurelle M, Chardon L, Flammier S, Lemoine S, Bacchetta J. Tubular phosphate handling: references from child to adulthood in the era of standardized serum creatinine. Nephrol Dial Transplant 2022 Oct 19;37(11):2150-2156

• Imel EA. Congenital Conditions of Hypophosphatemia in Children. Calcif Tissue Int 2021;108(1):74-90 

• Haffner D, Emma F, Eastwood DM, Duplan MB, Bacchetta J, Schnabel D, Wicart P, Bockenhauer D, Santos F, Levtchenko E, Harvengt P, Kirchhoff M, Di Rocco F, Chaussain C, Brandi ML, Savendahl L, Briot K, Kamenicky P, Rejnmark L, Linglart A. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol 2019;15(7):435-455 

• Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA, Boot AM, Högler W, Linglart A,  Padidela R,  van’t Hoff W,  Mao M, Chen CY, Skrinar A, Kakkis E, San Martin J, Portale AA. Burosumab Therapy for Children with X-linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 2018;378(21):1987-1998. 

• Allgrove J, Shaw N. Calcium and Bone Disorders in Children and Adolescents, 2nd edition. 

• Kinderformularium