Hypercalciëmie

Definitie hypercalciëmie: een verhoging van (geïoniseerd) calcium in het bloed tot boven de bovengrens van het referentie-interval. In afwezigheid van hypo-albuminemie en factoren die de eiwitbinding beïnvloeden kan totaal calcium gebruikt worden als indicator voor geïoniseerd calcium. Eiwitbinding van calcium wordt positief beïnvloed door de pH; een snelle verandering van pH zal dus gepaard gaan met een (tijdelijke) verandering in geïoniseerd calcium. 

Tabel 1. Leeftijdsspecifieke grenzen geïoniseerd en totaal calcium*

*De normaalwaarden kunnen verschillen tussen laboratoria

Het referentiegebied van zowel totaal calcium als geïoniseerd calcium zijn leeftijdsafhankelijk. Het geïoniseerd calcium van pasgeborenen is hoger dan dat van kinderen en volwassenen. Het daalt direct na geboorte met herstel in de dagen erna. Vanaf dag 4 na geboorte is het geïoniseerd calcium relatief hoog en daalt in de eerste 24 maanden tot waarden die vergelijkbaar zijn met volwassenen. Het totaal calcium is eveneens laag direct na geboorte en stijgt vervolgens in de eerste weken tot boven de referentiewaarden voor volwassenen. In de rest van het eerste levensjaar daalt het vervolgens enigszins waarna het stabiliseert op een niveau iets boven dat van volwassenen. Pas aan het einde van de puberteit daalt het totaal calcium tot de waarden van volwassenen.  

De ernst van de hypercalciëmie kan worden ingedeeld in: 

• Mild: totaal calcium > 2.6, maar < 3,0 mmol/L, veelal asymptomatisch

• Matig: totaal calcium 3,0 – 3,5 mmol/L

• Ernstig: totaal calcium > 3,5 mmol/L

Tabel 2. Differentiaal diagnosen hypercalciëmie

Afkortingen: HPT: hyperparathyreoidie; Ca-SR: calcium-sensing receptor; PTHrP: Parathyroid hormone-related protein.

Hypercalciëmie is relatief zeldzaam bij kinderen. PTH-onafhankelijke hypercalciëmie t.g.v. voedingsfouten is de meest voorkomende oorzaak bij neonaten en zuigelingen, zoals

• Overmatige vitamine D intake, bijvoorbeeld t.g.v. oversuppletie in de zwangerschap. Mechanisme: verhoogd vitamine D bij de baby leidt na geboorte tot verhoogde opname van calcium uit darm.

• Te lage fosfaatintake, bijvoorbeeld door niet verrijkte moedermelk bij prematuren of door lage concentraties fosfaat in parenterale voeding.  Mechanisme: laag fosfaat geeft afname FGF23 (fibroblast growth factor 23) waardoor toename 1-alfa-hydroxylering met als gevolg toename 1,25-dihydroxy-vitamine D.

• Overmatige calcium intake, bv door verrijkte voeding voor neonaten of verkeerde samenstelling infuusvloeistof.

Hypercalciëmie t.g.v. immobilisatie komt vaker voor bij pubers (mogelijk t.g.v. snelle groei en hogere botmassa) en kinderen met ruggenmerg trauma. Langdurige immobilisatie leidt tot verminderde botmineralisatie en toegenomen botresorptie, waarschijnlijk t.g.v. verminderde belasting van het bot. Het uit bot vrijgekomen calcium leidt in veel gevallen tot hypercalciurie en onderdrukking van het PTH. Bij een klein deel van de patiënten leidt dit na 4-8 weken tot hypercalciëmie.

Verdenking op hypercalciëmie kan ontstaan op basis van verhoogd serum calcium zonder klachten, óf o.b.v. klachten en/of symptomen van hypercalciëmie, ook wel samengevat als: (painful) bones, (renal) stones, (abdominal) groans and (psychiatric) moans (hoewel de klachten van ‘bones’ niet door hypercalciëmie zelf worden veroorzaakt maar door bv hyperparathyreoïdie, osteolyse etc.). Aspecifieke klachten bij presentatie leidt tot een delay in de diagnose van primaire hyperparathyreoïdie (gemiddeld 2-5 jaar), waardoor er veelal eindorgaan schade optreedt (nefrocalcinose en/of ossale complicaties).

Tabel 3. Symptomen van hypercalciëmie

Tabel 4. Aanknopingspunten in anamnese voor etiologie hypercalciëmie

Bij lichamelijk onderzoek wordt speciaal gelet op bloeddruk, hartritme en tekenen van dehydratie.

Afwijkende waarden van (geïoniseerd) calcium moeten worden bevestigd met een tweede onafhankelijke bepaling. Overweeg hierbij ook aanvullende bloedafname voor evt. vervolgonderzoek gelijktijdig af te nemen om de belasting voor de patiënt te beperken. Vervolgonderzoek is geïndiceerd als de diagnose is bevestigd en wordt daarnaast aangeraden bij sterke klinische verdenking op hypercalciëmie in geval van calciumwaarden in de buurt van de bovengrens van het referentie-interval.

Nadat hypercalciëmie is bevestigd wordt bij anamnese gelet op aanknopingspunten voor etiologische factoren (tabel 4). Bij duidelijke aanknopingspunten kan gericht onderzoek en/of behandeling worden ingezet. In alle andere gevallen volgt biochemische evaluatie.

Tabel 5. Aanvullend onderzoek

Figuur 1. Beslisboom

Evaluatie PTH

De eerste stap in de biochemische evaluatie van hypercalciëmie is het evalueren van de PTH respons. In geval van hypercalciëmie moet het PTH onderdrukt zijn of ten minste gedaald tot laag normale waarden. Dit is bijvoorbeeld het geval bij een te hoge calcium intake. Is het PTH inadequaat hoog normaal of verhoogd, dan is er sprake van PTH-afhankelijke hypercalciëmie, ofwel t.g.v. autonome productie ofwel t.g.v. afwijkingen in calcium-sensing. 

Bij autonome productie van PTH verwacht je in het bloed een hoog calcium, relatief laag fosfaat en verhoogd alkalisch fosfatase. In de urine verwacht je een verhoogde fosfaatexcretie. Bij Familaire hypocalciurische hypercalciëmie (FHH) is er een verlaagde calciumexcretie. Omdat hierbij het set-point van de CaSR verhoogd is, zal het PTH hoog-normaal of slechts mild verhoogd zijn.  

Als het PTH adequaat laag is, wordt gekeken naar 25(OH) vitamine D (calcidiol). Een verhoogd calcidiol duidt op vitamine D intoxicatie. 

Bij een normaal calcidiol wordt 1,25(OH)2 vitamine D (calcitriol) (na)bepaald. Een verhoogd calcitriol kan passen bij 

1. verhoogde productie van calcitriol
   a. renaal: lage fosfaatintake (m.n. prematuren), fosfaatverlies bij tubolopathie 
   b. extra-renaal: subcutane vetnecrose (neonaat), granulomateuze ziekten 

2. verminderde afbraak calcitriol bij zuigelingen met bij 24-hydroxylase deficientie (idopathische infantiele hypercalciëmie) 

Is het PTH adequaat onderdrukt en zijn calcidiol en calcitriol niet verhoogd dan blijven enkele syndromale en niet-syndromale oorzaken van PTH-onafhankelijke hypercalciëmie over (zie tabel 2). De meeste hiervan zouden al bij de anamnese of lichamelijk onderzoek naar voren moeten zijn gekomen. 

Voor de initiële behandeling voor hypercalciemie wordt verwezen naar de aanbevelingen van Advanced Pediatric Life Support. De behandeling bestaat uit volumesuppletie met fysiologisch zout. Terwijl deze behandeling wordt gegeven, moet verder onderzoek plaatsvinden naar de onderliggende oorzaak en moet specifieke behandeling worden opgestart. Het advies is om hiervoor te overleggen met een kinderarts endocrinoloog.

Gezien de zeldzaamheid van de diagnose is overleg met en/of verwijzing naar een kinderendocrinoloog geïndiceerd voor verdere diagnostiek en beleid (e.g. functionele beeldvorming, botdensitometrie, genetische evaluatie etc.). 

Epidemiologie

Hypercalciëmie is relatief zeldzaam bij kinderen. PTH-onafhankelijke hypercalciëmie t.g.v. voedingsfouten is de meest voorkomende oorzaak bij neonaten en zuigelingen.  PTH-afhankelijke hypercalciëmie (hyperparathyreoïdie) daarentegen is zeldzaam bij kinderen en is met een incidentie van 2-5 per 100.000 verantwoordelijk voor ca 1% van de gevallen van hypercalciëmie.

Calcium speelt een belangrijke rol bij een groot aantal processen in het lichaam, waaronder botmineralisatie, prikkelgeleiding, spiercontractie, exocriene en endocriene secretie, stolling en intracellulaire signaaltransductie. Voor goed functioneren van al deze processen dient het geïoniseerd calcium binnen nauwe grenzen te blijven.  

Fysiologie calcium homeostase

In het lichaam is een voorraad van calcium aanwezig, 99% hiervan bevindt zich in het botweefsel.  Slechts 1% van ons calcium bevindt zich in de bloedbaan, het extracellulaire calcium. Hiervan is 50 % eiwitgebonden, voornamelijk aan albumine (dit calcium is niet werkzaam) en 50% niet gebonden aan albumine of andere anionen, dit is het vrije of geïoniseerde calcium (Ca2+) (dit is het werkzame calcium). Geïoniseerd calcium in het bloed stimuleert de calcium-sensing receptor (CaSR) in bijschildklieren en nieren. Activatie van CaSR in de bijschildklieren remt de aanmaak en secretie van PTH. De daling van PTH resulteert in 1) afname van botresorptie, 2) afname van calciumreabsorptie en van fosfaatexcretie in de nier en 3) afname van vorming van 1,25-dihydroxy-vitamine D (calcitriol) in de nier. Activatie van CaSR in de nier stimuleert excretie van calcium, water en waterstofionen (zuur).  Daarnaast remt het de vorming 1,25-dihydroxy-vitamine D (calcitriol, de actievere vorm van vitamine D). Daling van calcitriol resulteert in verminderde opname van calcium uit de darm. Het uiteindelijke resultaat is minder opname van calcium uit darm en bot en toegenomen excretie van calcium, water en H+ door de nier (figuur 1).

Veilige maximale dagelijkse intake van Calcium en vitamine D 

De European Food Safety Authority is van mening date er onvoldoende data zijn om een bovengrens voor veilige maximale dagelijkse calcium intake vast te stellen voor zuigelingen,  kinderen en adolescenten. De huidige bovengrens van gangbare dagelijkse calcium intake wordt wel als veilig beschouwd. Dit is ongeveer 1000 mg voor zuigelingen,  1500 mg voor prepuberale kinderen en 2500 mg voor adolescenten.  

In de Verenigde staten wordt wel een bovengrens voor veilige maximale calcium intake gehanteerd.

Maximale dagelijkse intake calcium naar leeftijd (bron: Institute of Medicine (US)): 

0 – 6 maanden 1000 mg 

6 – 12 maanden 1500 mg 

1 – 8 jaar 2500 mg 

9 – 18 jaar 3000 mg (na einde groei: 2500 mg) 

Maximale dagelijkse vitamine D inname naar leeftijd (bron: European Food Safety Authority): 

0 – 6 maanden 25 mcg  (1000 IE) 

6 – 12 maanden 35 mcg  (1400 IE) 

1 – 11  jaar 50 mcg (2000 IE) 

11 – 18 jaar 100 mcg (4000 IE) 

NB: Adviezen m.b.t. maximale dagelijkse intake vitamine D voor pre-puberale kinderen vanuit de Verenigde Staten zijn hoger dan vanuit de EU: 1-3 jaar 62,5 mcg (2500 IE) en 4-8 jaar 75 mcg (3000 IE) 

Leeftijd-specifieke normaalwaarden 

• Chung JZY. Paediatric reference intervals for ionised calcium – a data mining approach. Clin Chem Lab Med. 2021 Feb 11;59(7):e271-e273. 

• Omosule CL, Holmes V, Jasek C, Roper SM. Pediatric ionized calcium reference intervals from archived radiometer data. Clin Biochem. 2022 Jun;104:13-18.  

• David A Colantonio , Lianna Kyriakopoulou , Man Khun Chan , Caitlin H Daly , Davor Brinc , Allison A Venner , Maria D Pasic , David Armbruster , Khosrow Adeli. Closing the Gaps in Pediatric Laboratory Reference Intervals: A CALIPER Database of 40 Biochemical Markers in a Healthy and Multiethnic Population of Children. Clinical Chemistry, Volume 58, Issue 5, 1 May 2012, Pages 854–868

• Gallo S, Comeau K, Sharma A, et al. Redefining normal bone and mineral clinical biochemistry reference intervals for healthy infants in Canada. Clin Biochem 2014; 47:27.

• Roizen JD, Shah V, Levine MA, Carlow DC. Determination of reference intervals for serum total calcium in the vitamin D-replete pediatric population. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):E1946-50. 

• Vissing Landgrebe A, Asp Vonsild Lund M, Lausten-Thomsen U, Frithioff-Bøjsøe C, Esmann Fonvig C, Lind Plesner J, Aas Holm L, Jespersen T, Hansen T, Christian Holm J. Population-based pediatric reference values for serum parathyroid hormone, vitamin D, calcium, and phosphate in Danish/North-European white children and adolescents. Clin Chim Acta. 2021 Dec;523:483-490. 

• Zierk J, Baum H, Bertram A, Boeker M, Buchwald A, Cario H, Christoph J, Frühwald MC, Groß HJ, Groening A, Gscheidmeier T, Hoff T, Hoffmann R, Klauke R, Krebs A, Lichtinghagen R, Mühlenbrock-Lenter S, Neumann M, Nöllke P, Niemeyer CM, Ruf HG, Steigerwald U, Streichert T, Torge A, Yoshimi-Nöllke A, Prokosch HU, Metzler M, Rauh M. High-resolution pediatric reference intervals for 15 biochemical analytes described using fractional polynomials. Clin Chem Lab Med. 2021 Feb 10;59(7):1267-1278. 

Diagnostiek hypercalciëmie 

• Stokes VJ, Nielsen MF, Hannan FM, Thakker RV. Hypercalcemic Disorders in Children. J Bone Miner Res. 2017 Nov;32(11):2157-2170 

• Davies JH, Shaw NJ. Investigation and management of hypercalcaemia in children. Arch Dis Child. 2012 Jun;97(6):533-8. doi: 10.1136/archdischild-2011-301284. 

• Auron A, Alon US. Hypercalcemia: a consultant’s approach. Pediatr Nephrol. 2018 Sep;33(9):1475-1488. 

• Gorvin CM. Genetic causes of neonatal and infantile hypercalcaemia. Pediatr Nephrol. 2022 Feb;37(2):289-301 

• Goltzman D. Approach to Hypercalcemia. [Updated 2019 Oct 29]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279129/) 

Behandeling hypercalciëmie 

• Turner M, J Kieboom, A Nusmeier, Advanced Paediatric Life Support, de Nederlandse editie. Zesde druk.

Maximale intake calcium en vitamine D  

• Turck D et al. Update of the tolerable upper intake level for vitamin D for infants. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies. EFSA J. 2018;16(8):e05365. doi: 10.2903/j.efsa.2018.5365.  

• Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin D. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA Journal 2012;10(7):2813 

• Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of calcium. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA Journal 2012;10(7):2814 

• Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, et al., editors. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington (DC): National Academies Press (US); 2011. 6, Tolerable Upper Intake Levels: Calcium and Vitamin D. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56058/