Hyperprolactinemie

De precieze afkapwaarde voor een verhoogd prolactine dient te worden aangepast aan de normaalwaarden van het betreffende laboratorium. Grofweg is een waarde >500 mU/l dubieus verhoogd en een waarde >800 mU/l verhoogd.

Hyperprolactinemie kan onder de aandacht van de kinderarts komen doordat:

• gericht diagnostiek is ingezet bij passende kliniek zoals galactorroe, pubertas tarda of primaire amenorroe, afbuigende groei rond de puberteitsleeftijd en visusstoornissen

• op beeldvorming een ruimte innemend proces in de hypofyse regio is gevonden

• er screening is verricht voor het starten van medicatie (veelal antipsychotica)

• een breed ingezette hypofysaire evaluatie aanwijzingen voor hyperprolactinemie toont

De oorzaken van hyperprolactinemie kunnen worden onderverdeeld in verhoogde aanmaak, verminderde remming en een restgroep. 

Tabel 1. Differentiaaldiagnosen

Afkortingen: TRH: thyrotropine releasing hormoon; ACTH: adrenocorticotroop hormoon

Verricht een uitgebreide anamnese met aandacht voor:

• Galactorroe

• Puberteitsontwikkeling

• Cyclusanamnese bij meisjes

• Tekenen van een hersentumor (met name hoofdpijn, ochtendmisselijkheid, visusstoornissen)

• Tekenen van AVP deficiëntie (polyurie, polydipsie)

• Tekenen van hypothyreoïdie of hypocortisolisme (met name moeheid, sufheid, misselijkheid)

• Familiaal voorkomen van hersentumoren, bijniertumoren en bijschildkliertumoren

• Gebruik van verdachte medicatie. Controleer gebruikte medicatie op het veroorzaken van hyperprolactinemie, bijvoorbeeld via UpToDate (‘Causes of hyperprolactinemia’). 

• Eventueel seksueel functioneren en tepelstimulatie

• Algemeen pediatrisch onderzoek

• Evaluatie van de hersenzenuwen en gezichtsvelden

• Galactorroe

• Tekenen van PCOS o.a. acne, hirsutisme, acanthosis nigricans

• Tanner stadium

• Thoraxinspectie

• Reconstructie van de groeicurve

Als er sprake is van een bij herhaling verhoogd prolactine is er altijd reden voor verdere evaluatie. 

Stap 1. Bevestig diagnose hyperprolactinemie

• Streef bij het herhalen van een eenmalig verhoogde prolactine waarde naar ideale afname omstandigheden:

  • De patiënt is ten minste 3 uur uit bed en het wordt aanbevolen te prikken tussen 10.00 uur ’s ochtends en de lunch gezien het dag-nacht ritme (hoog in de vroege morgen, laag in de avond)

  • Als het voor het kind haalbaar is, heeft een nuchtere afname de voorkeur

  • Bepaal prolactine ten minste 4 uur na een dosis antipsychotica

  • Zorg voor zo min mogelijk stress rondom de bloedafname, neem bijvoorbeeld 20 minuten rust voor de afname

  • Als er sprake is van een aanzienlijke mate van prikangst of stress, kan een infuus ingebracht worden en 3x in een uur bloed worden afgenomen uit het infuus. 

• Vraag het laboratorium om macroprolactinemie uit te sluiten. Macroprolactinemie heeft geen klinische relevantie en er is geen noodzaak tot verdere analyse. 

Stap 2. Initiële vervolgstappen

Als het prolactine reëel verhoogd is (afhankelijk van de lokale referentiewaarden, maar als indicatie > 500 mU/l) wordt aanbevolen als volgt te handelen:

• Als er medicatie wordt gebruikt die effect op prolactine kan hebben (Tabel 1 of eventueel UpToDate (‘Causes of hyperprolactinemia’), overweeg medicatie te staken of te vervangen (overleg bij psychofarmaca met de behandelend psychiater), indien er geen alarmsymptomen zijn:

  • Afwijkingen bij screenend onderzoek van de hersenzenuwen en gezichtsvelden, uitval van hypofysaire assen, galactorroe, visusklachten, hoofdpijnklachten of amenorroe

Herhaal de prolactine bepaling daarna.

Als de medicatie lastig te stoppen of vervangen is, kan ook een proefstop van 3 dagen worden overwogen, gevolgd door een nieuwe prolactine bepaling. Als de prolactine waarde normaliseert, was er sprake van een medicatie gerelateerde hyperprolactinemie en is geen verder onderzoek nodig. 

Stap 3. Aanvullende diagnostiek

• Sluit leverfalen, nierfalen en op indicatie (meisje met ten minste Tanner stadium M3) zwangerschap uit en controleer de andere hypofysaire assen (zie tabel 2). Een eventuele primaire hypothyreoïdie dient eerst behandeld te worden en de prolactine bepaling wordt herhaald zodra de patiënt goed is ingesteld.

Tabel 2. Laboratoriumdiagnostiek

Als uit de bovenstaande analyses geen verklaring aan het licht is gekomen óf er alarmsymptomen zijn (zie figuur 1): 

• MRI van de hypofysaire/ hypothalame regio, met contrast. De vraagstelling is: zijn er aanwijzingen voor een adenoom/ prolactinoom? Is er een hypothalaam of hypofysair ruimte-innemend proces? Is er druk op de hypofysesteel? Wat is het aspect van de hypofyse en hypofysesteel? 

• Als er afwijkingen op de MRI worden gevonden, dan wordt de oogarts in consult gevraagd om gezichtsveldonderzoek te doen bij aan adenoom van >10 mm. Dit kan primair in het verwijzende ziekenhuis.

De diagnostische benadering richt zich op het in een vroeg stadium uitsluiten van onschuldige oorzaken en het in een later stadium uitsluiten van ernstige oorzaken. 

Figuur 1. Beslisboom

De behandeling van hyperprolactinemie is afhankelijk van de etiologie. Het belangrijkste doel van de behandeling is het verbeteren van symptomen van hyperprolactinemie, het normaliseren van de puberteitsontwikkeling, herstel van de gonadale functie, het behoud van de botmassa en behoud van vruchtbaarheid. Symptomatische hyperprolactinemie is een indicatie voor medicamenteuze behandeling, terwijl asymptomatische hyperprolactinemie zonder interventies opgevolgd kan worden.

Bij medicatie-geïnduceerde hyperprolactinemie kan overwogen worden het verantwoordelijke geneesmiddel te staken. Een zorgvuldige afweging van staken van het geneesmiddel is echter belangrijk, vooral bij kinderen en adolescenten die antipsychotica krijgen, waarbij stoppen kan leiden tot een verergering van psychotische symptomen. Dit dient dan ook altijd overlegd te worden met de behandelend psychiater. Een alternatief antipsychoticum of medicamenteuze behandeling om prolactine te verlagen (bv dopamine agonisten) kunnen overwogen worden.

Bij kinderen met hypothyreoïdie normaliseren de prolactinespiegels vaak na adequate schildklierhormoonsubstitutie, doordat het TRH daalt. Behandeling van PCOS (bv leefstijl, medicatie, cyclusregulatie) bij meisjes kan bijdragen aan normalisatie van de prolactinespiegel. Het diagnosticeren van PCOS volstaat echter niet als enige verklaring voor hyperprolactinemie, indien geïndiceerd dient ook een MRI hypofyse te worden gemaakt.

In het geval van een prolactinoom of een andere afwijking op de MRI dient overwogen te worden om naar een centrum met zowel kinderendocrinologische als neurochirurgische expertise te verwijzen. Laesies die voor druk op de hypofysesteel zorgen, worden afhankelijk van hun etiologie behandeld. Een prolactinoom kan medicamenteus worden behandeld (bijvoorbeeld met cabergoline, een dopamine agonist). Er kan ook, zeker in het geval van acute bedreiging van de visus, primair voor chirurgie worden gekozen. Er zal bij een prolactinoom genetische analyse naar onderliggende genetische predispositie worden

ingezet, in ieder geval naar het MEN1 en AIP gen; ook in het geval van een negatieve

familieanamnese.

Fysiologie

De primaire functie van prolactine is het stimuleren van de moedermelkproductie. Er is ook een rol voor prolactine in angiogenese, immunoregulatie en osmoregulatie. Prolactine wordt afgescheiden door de hypofysevoorkwab (adenohypofyse). Onder normale omstandigheden wordt de afgifte continu geremd door dopamine, afkomstig uit de hypothalamus. De afgifte van prolactine wordt gestimuleerd door oestrogenen, maar ook door een hoge spiegel van thyrotropine releasing hormone (TRH). De afgifte vertoont een dag-nacht ritme, waarbij er in de ochtend hogere spiegels circuleren dan in de avond. Een verhoogd prolactine

onderdrukt de aanmaak van gonadotrofine releasing hormone (GnRH) en daarmee de

gonadotrofines (LH en FSH). Hyperprolactinemie kan zich daarom presenteren met vertraagde of gestopte puberteit, groeiretardatie of kleine lengte.

Epidemiologie

De exacte prevalentie van hyperprolactinemie op de kinderleeftijd is niet bekend. Bij volwassenen is de prevalentie 10 (mannen) tot 30 (vrouwen) per 100.000 als wordt gekeken naar behandelde hyperprolactinemie. Het prolactinoom is zeldzaam op de kinderleeftijd, het komt vaker voor bij meisjes. 

Prolactine is een hormoon dat normaal gesproken zorgt voor het op gang komen van de borstvoeding. Het wordt in de hersenen gemaakt, in de hypofyse, achter de neus. Verhoogde waarden kunnen worden veroorzaakt door medicatie, stress, een –vaak goedaardige- tumor in de hypofyse of door een aantal zeldzame oorzaken. Een verhoogde prolactine waarde kan de puberteitsontwikkeling of de menstruatiecyclus verstoren en zorgen voor tepeluitvloed. Om te onderzoeken waarom een prolactine waarde verhoogd is, kan uitgebreid bloedonderzoek naar onder andere hormonen worden ingezet en soms wordt er ook een MRI scan van het hoofd gemaakt. De behandeling is afhankelijk van de oorzaak. Als de hoge prolactine waarde is verholpen, komen de puberteit en/of de menstruele cyclus meestal weer vanzelf op gang.  

De Nederlandse vereniging voor endocrinologie heeft een stuk op de website over het prolactinoom: 

https://www.nve.nl/aandoening/prolactinoom/ 

• Antipsychotic-induced hyperprolactinemia: synthesis of world-wide guidelines and integrated recommendations for assessment, management and future research; Grigg et al., Psychopharmacology 2017: 234;3279-3297 

• Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline; Melmed et al., JCEM 2011:96(2);273-288 

• Prolactinebepalingen bij kinderen; Van Ommen et al., Praktische Pediatrie 2019, nummer 3, 174-179 

• UpToDate “Causes of hyperprolactinemia”

• Nizamani M, Zaheer Uddin M et al. Comparative efficacy of metformin combined with cabergoline versus metformin alone in patients with PCOS and hyperprolactinemia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2024 Aug;299:289-295

• Kilci F, Sarikaya E et al. Hyperprolactinemia in children and adolescents: clinical characteristics and etiological spectrum. Eur J Pediatr. 2025 May 28;184(6):366

• Davoudi Z, Araghi F et al. Prolactin Level in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): An approach to the diagnosis and management. Acta Biomed. 2021 Nov 3;92(5)