Invasieve schimmelinfecties

Invasieve schimmelinfecties zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit onder immuungecompromitteerde en gehospitaliseerde pediatrische patiënten. Schimmelinfecties zijn te onderscheiden in infecties door schimmels in engere zin (filamenteuze schimmels bv. Aspergillus en Mucormycose) en infecties door gisten (bv. Candida). Het spectrum van pediatrische patiënten vatbaar voor invasieve schimmelinfecties is breed en omvat zowel secundair immuungecompromitteerde kinderen ten gevolge van chemotherapie, stamceltransplantatie, orgaantransplantie, kinderen die immunosuppressiva krijgen in het kader van auto-immuun ziekten als kinderen met aangeboren of primaire afweerstoornissen. Tevens lopen neonaten en oudere kinderen, die opgenomen zijn op de intensive care (IC, NICU) een verhoogd risico, met name op infectie door gisten.

Kinderen met AML, recidief ALL, autologe HSCT en ernstige aplastische anemie hebben een risico van meer dan 10% op het ontwikkelen van een invasieve schimmelinfectie gedurende hun behandeltraject. Bijkomstige risicofactoren zijn duur van neutropenie, mucotoxische chemotherapie, myeloablatieve conditionerening, HLA-mismatch graft, PICU opname en Graft-versus-Host ziekte (GvHD). Candida infecties zijn voornamelijk geassocieerd met prematuriteit en catheter gerelateerde infecties.

Onder de invasieve schimmelinfectie zijn Aspergillus species en Candida species de meest frequent voorkomende species. Mucormycosis is zeldzamer, maar kan klinisch niet onderscheiden worden van invasieve aspergillose. Mortaliteit van invasieve aspergillose bij kinderen varieert van 20-70%  en wordt negatief beïnvloed door persisterende neutropenie, post-HSCT, uitgebreidheid van pulmonale afwijkingen en disseminatie naar het centraal zenuwstelsel.

Terug naar boven

Voor klinisch en epidemiologisch onderzoek zijn onderstaande standaard definities voor invasieve schimmelinfecties ontwikkeld door de EORTC/MSG. De definities bestrijken 3 niveaus van waarschijnlijkheid op de diagnose van invasieve schimmel infectie: proven, probable and possible. Proven vereist een microbiologisch (van steriele site) of histologisch bewijs van infectie. Probable en possible is gebaseerd op drie elementen: risicofactoren van de gastheer, klinische en radiologie tekenen consistent met ziekte, al (probable) dan niet (possible) geassocieerd met mycologisch bewijs zoals kweek, PCR, microscopie en antigen detectie. Hoewel voor research doeleinden ontwikkeld worden ze toenemend klinisch gebruikt.

Snelle herkenning en prompt starten met antifungale behandeling is de sleutel tot succesvolle behandeling van invasieve schimmelinfecties. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de risicofactoren van de gastheer, de klinische symptomen, microbiologische data en beeldvorming. Gezien toenemende resistentie zowel onder Aspergillus fumigatus (verworven resistentie) als non-fumigatus species (intrinsieke en verworven resistentie), is maximale inspanning tot het identificeren van verwekker en zijn betreffende resistentieprofiel cruciaal.

• Microscopie is een snelle en waardevolle tool welke kan differentiëren tussen gisten, Aspergillus-like species (hyphae met septae) en Mucor-like species (hyphae zonder septae)
• Kweek is noodzakelijk ten einde species te kunnen identificeren en een resistentie bepaling te doen.
• Bronchoalveolaire lavage (BAL)  voor zowel kweken, galactomannan antigen bepaling, als PCR inclusief resistentie analyse dient uitgevoerd te worden bij alle patiënten met verdenking op een invasieve pulmonale schimmelinfectie. Weefsel verkrijgen door middel van een CT-geleide percutane longbiopsie met directe microscopie, PCR en kweek heeft een hogere diagnostische opbrengst. De sensitiviteit van Aspergillus kweken van respiratoire samples is laag, en negatieve respiratoire kweken sluit de diagnose van invasieve schimmelinfectie niet uit.  De specificiteit van positieve kweken van respiratoire samples vanuit de bovenste luchtwegen is beperkt, aangezien positieve kweken niet differentiëren tussen kolonisatie en invasieve ziekte.

• Serum Aspergillus galactomannan antigen test (GM) is geassocieerd met een redelijke sensitiviteit in kinderen en volwassenen met hematologische maligniteiten of na stamceltransplantatie. De cut-off voor serum GM is ≥ 1.0 . Seriële bepaling (twee maal per week) in de hoog risico neutropene patiënt zonder prophylaxe kan gebruikt worden om vroeg invasieve schimmelinfecties op te sporen. Het beloop van serum galactomannan na 1 week is tevens een maat van respons op ingestelde behandeling dan wel een voorspeller van al dan niet klinische respons. Detectie van galactomannan in BAL vloeistof heeft een hogere sensitiviteit van 70-92% en is beduidend hoger dan de sensitiviteit van kweken. De cut-off van BAL GM is ook ≥ 1.0. Bij een negatieve GM index in serum en BAL in een klinische context van verdenking op pulmonale invasieve schimmelinfecties dient mucormycosis in overweging genomen worden. De sensitiviteit van GM in niet-neutropene patiënten of patiënt-populaties zoals CGD patiënten is laag (<20%) en van weinig additionele waarde.
• PCR. PCR-gebaseerde methodes zijn inmiddels ook opgenomen in de diagnostische criteria. Twee opeenvolgende positieve monsters of twee positieve tests uit verschillende materialen is daarbij een positief gegeven. Cyp51 resistentie PCR wordt aanbevolen op BAL in kader van vroegtijdige herkenning van eventuele azolresistentie. .
• Beeldvorming. Hoge resolutie CT-thorax (HRCT) is primair het onderzoek ter ondersteuning van diagnose van invasieve schimmelinfectie. Een halo teken op HRCT is een vroeg teken van invasieve aspergillose en wordt in 61-92% van de neutropene patiënten gezien. Overige karakteristieke afwijkingen zijn: nodules met of zonder halo teken, caviterende nodulaire laesies, nodules met centrale infarcering, wigvormige consolidaties en air-crescent tekenen. Vaak zijn laesies in kinderen vrij aspecifiek. Reverse halo teken is suggestief voor mucormycosis. Cerebrale betrokkenheid is vaak primair asymptomatisch. Mede gezien verminderde penetratie van het empirisch beleid bij pulmonale schimmelinfecties wordt er bij kinderen een routinematige screening van het brein door middel van MRI cerebrum geadviseerd.

Terug naar boven

Empirische behandeling van invasieve schimmelinfecties

In neutropene patiënten met hematologische maligniteiten of na stamceltransplantatie waarbij na diagnostiek een verdenking is op invasieve pulmonale schimmelinfectie, wordt conform SWAB richtlijn initiële combinatietherapie met voriconazol plus liposomaal amfotericine B (L-AmB) of voriconazol plus echinocandine geadviseerd. De-escalatie vindt plaats op basis van kweek en PCR-resistentie bepalingen en klinisch effect van de therapie in overleg met kinderinfectioloog/mycoloog. Monotherapie L-Amb in een dosis van 3-5 mg/kg/d IV wordt door de SWAB richtlijn als tweedelijns keuze geadviseerd. De hoge dosering L-Amb wordt geadviseerd in geval van verdenking op een niet-Aspergillus infectie. Empirische therapie in geval van centraal zenuwstelsel lokalisatie bestaat uit L-Amb 5 mg/kg/d plus voriconazol (dosering zie kinderformularium).

Behandeling van invasieve pulmonale aspergillose met bewezen gevoeligheid voor azol

Behandeling door middel van voriconazol wordt geadviseerd op geleide van spiegels.

Behandeling van invasieve pulmonale aspergillose met gekende resistentie of onbekende gevoeligheid t.a.v. azol

In geval van gekende azol resistentie is behandeling met L-AmB het advies. Monotherapie met een echinocandine is slechts tweede keus gezien het fungistatisch karakter van echinocandine.

Behandeling van aspergillus sinusitis, cerebrale aspergillose

Voor de behandeling invasieve sinusitis, wordt combinatie van heelkunde en systemische antifungale therapie geadviseerd. Additionele lokale behandeling kan overwogen worden in samenspraak met mycologie expert. Bij cerebrale aspergillose wordt combinatietherapie van voriconazol (dosering zie kinderformularium) met L-AmB (5mg/kg/d IV) geadviseerd in afwachting van voriconazol gevoeligheidsbepaling van isolaat. Chirurgie dient overwogen te worden.

Voor alle azol preparaten is TDM bij kinderen genoodzaakt omwille van de grote inter-individuele variabiliteit. Deze wordt veroorzaakt door verschillen in klaring door geneesmiddelinteracties, verschillen in absorptie en door verschillen in genetische opmaak van de metaboliserende cytochroom enzymen. De voriconazol biologische beschikbaarheid is lager bij kinderen (60-65%) in vergelijking met volwassenen (>90%). Daarnaast vertoont voriconazol een pseudo-lineaire kinetiek in kinderen ten opzichte van non-lineaire kinetiek in volwassenen. De ECIL-6 richtlijnen adviseren bij pulmonale aspergillose dalspiegels van voriconazol van ten minste 1.5-2 mg/l voor behandeling. Voor cerebrale aspergillose een voriconazol dalspiegel van hoger dan 2 mg/l. Dalspiegels van > 5-6 mg/l zijn geassocieerd met een hoger kans op neurotoxiciteit. Relatie tussen hoogte van voriconazol spiegels en hepatoxiciteit is minder duidelijk.

Voor posaconazol zijn minder pediatrische data beschikbaar. Posaconazol heeft een beperkte CZS penetratie en heeft derhalve geen primaire toepassing bij invasieve schimmelinfecties van het centraal zenuwstelsel. De actuele nieuwe formuleringen (orale tabletten en IV) verdient de voorkeur omdat hiermee betere adequate blootstelling wordt bereikt. De biologische beschikbaarheid van de orale suspensie van posaconazol is erg variabel, zeker de in haemato-oncologische patiënten welke tevens mucositis hebben en/of diarree. De ECIL-6 guidelines geeft een dalspiegel aan van posaconazol voor behandeling van > 1 mg/l bij wild-type Aspergillus infectie.

Ook voor isavuconazol, dat wel goede CZS penetratie heeft, geldt dat TDM noodzakelijk is. .

Patiënt kan van IV naar PO overgaan op voorwaarde dat orale formulering getolereerd wordt en onder geleide van TDM.

Primaire behandeling is 6-12 weken. Patiënten dienen serieel gevolgd te worden door middel van klinische evaluatie, radiologie, en, ingeval van aspergillose,  follow-up van serum galactomannan

Secundaire profylaxe is aangewezen na recente invasieve schimmelinfectie bij patiënten die opnieuw of voortgezette immunosuppressieve behandeling zullen ondergaan of bij patiënten met primaire afweerstoornissen.

Terug naar boven

Mucormycosis, tevens gekend als Zygomycosis, is een ernstige vorm van invasieve schimmelinfecties met hoge mortaliteit. Voorkeurslokalisaties van infecties zijn sinussen, long, hersenen en huid. In zeldzame gevallen tevens de gastro-intestinale tractus. Naast klassieke risicofactoren is mycormycosis vaak geassocieerd met langdurig corticoïden gebruik en diabetes.

Zoals bij aspergillose worden bij mucormycosis de termen probable, possible en proven aangehouden, conform de EORTC/MSG criteria. Directe microscopie kan van uitzonderlijke waarde zijn in het differentiëren van o.a. Aspergillus species, dit door zijn typische brede hyphae zonder septae. Mucorales hebben geen significante hoeveelheden galactomannan (GM) en B-glucan in hun celwand, waardoor deze serologische testen geen waarde hebben. Bij gevolg dient bij een negatieve GM index in de BAL bedacht te zijn op mucormycosis.

Heelkundige uitruiming of resectie samen met antifungale therapie zijn de hoekstenen van behandeling van invasieve mucormycosis. L-AmB dient gegeven te worden in een dosering van  minimaal 5 mg/kg/d. Voor salvage behandeling bij falen van of intolerantie van L-AmB, kan posaconazol of isavuconazol overwogen worden. Voriconazol heeft geen activiteit tegen Mucorales.

Terug naar boven

Candida infecties veroorzaken zowel oppervlakkige (stomatitis, oesophagitis, luierdermatitis) als invasieve infecties zoals catheter gerelateerde bloedbaaninfecties. Onbehandelde candidemie kan resulteren in gedissemineerde candidiasis (meningitis, endocarditis, urineweginfecties en nierabcessen) met hoge mortaliteit. Neonaten zijn bijzonder gevoelig voor het ontwikkelen van hematogeen Candida meningo-encefalitis met hoge mortaliteit en in 60% long-term sequelae

Kweek. Bloedkweek is de gouden standaard, echter is vaak negatief (tot 50%) en kweek kan tot 5 dagen duren. Bij de neonaat is een invasieve candidemie is per definitie gedissemineerd en dient centraal zenuwstelsel betrokkenheid (candida meningoencephalitis) uitgesloten te worden door middel van lumbaal punctie.

Serologie. Er is erg weinig data beschikbaar over serologie bij kinderen en neonaten, echter in geval van een sterke verdenking en negatieve bloedkweken kunnen β-D glucan testen, Candida antigen en antilichaam testen van hoge aanvullende waarde zijn. Ook in de diagnose en follow-up van Candida meningoencephalitis is liquor B-D glucan van additionele waarde.

Beeldvorming. Intravasculaire of metastatische foci dienen opgespoord te worden door middel van echocardiografie, en waar mogelijk PET-CT bij alle patiënten met persisterende positieve bloedkweken (>96 uur) onder adequate behandeling of bij aanvang reeds tekenen van disseminatie. Bij alle patiënt dient standaard na 7d een funduscopie verricht te worden..

Een geisoleerde positieve urineweek is een reden voor echo onderzoek van de nieren en niet voor een volledig disseminatieonderzoek.

Chronisch gedissemineerde candidiasis of hepatosplenale candidiasis is een specifiek syndroom in de hemato-oncologische patiënten populatie na herstel van neutropenie. Gezien bloedkweken hierbij vaak negatief zijn wordt de diagnose radiologisch gesteld door middel van echografie, CT of MRI. Karakteristiek zijn de multiple kleine hypodense laesies. Initiële beeldvorming kan primair negatief zijn gezien het feit dat de laesies veroorzaakt worden door neutrofiel gemedieerde inflammatie.

Terug naar boven

In patiënten met candidemie, dienen alle intravasculaire catheters (centraal, perifeer en arterieel) verwijderd of herplaatst te worden. Persisterende positieve bloedkweken of bewezen disseminatie dient aanleiding te zijn voor verder disseminatie onderzoek (zie hoger).

Behandeling van candidemie en acuut gedissemineerde candidiasis in kinderen

Eerste keus bij niet-neonaten is een echinocandine met name micafungine of caspofungine. Step-down van initiele echinocandine behandeling naar azol na > of = 5 dagen is veilig in patiënten met ongecompliceerd verlopende infectie, negatieve follow-up bloedkweek, klinische verbetering en gebleken gevoeligheid voor fluconazol. Dit kan zowel IV als oraal onder TDM.

Behandeling van neonatale candidiasis

Behandeling van candida infecties van neonaten dient mede gericht te zijn op hematogene candida menigoencefalitis. Fluconazol of liposomaal amfotericine B (L-AmB) is de eerste keus behandeling.

Bij patiënten met invasieve candida urineweginfectie is fluconazol de eerste keus gezien beperkte renale beschikbaarheid van echinocandine.

Indien het een extreme prematuur betreft die fluconazol profylaxe heeft (gehad) en/of als het een patiënt betreft die bekend gekoloniseerd is met non-albicans/non-parapsilosis Candida spp: overleg met consulent kinderinfectieziekten/microbioloog over beste keuze empirische therapie.

Duur van de behandeling is, bij afwezigheid van strooihaarden en geen centraal zenuwstelsel betrokkenheid, minimaal twee weken na laatste positieve bloedkweek.

Bij gedissemineerde Candida infectie is behandelduur minimaal zes weken, mede afhankelijk van resolutie van strooihaarden. In sommige gevallen kan per oraal uitbehandeld worden.

Neonataal cutane candidiasis is een aparte entiteit van de neonaat met hoge kans op disseminatie. Ook bij negatieve bloedkweken is een 14d IV behandeling genoodzaakt.

Invasieve schimmelinfecties bij niet oncologische patiënten is veelal een aanwijzing tot onderliggende afweerstoornis. Mucocutane candidiasis kan een uiting zijn van neutropenie, van CD4 lymfopenie, dan wel meer geïsoleerd voorkomen als uiting van een TH17 pathway defect zoals bij STAT-1 gain-of-function mutaties en STAT-3 mutaties. Patiënten lijdende aan chronische granulomateuze ziekte, veroorzaakt door een defect in het NADPH-oxidase systeem, zijn uitermate gevoelig voor invasieve schimmelinfecties door Aspergillus fumigatus maar ook vrij specifiek voor Aspergillus nidulans.

Terug naar boven

• SWAB. Richtlijn Invasieve schimmelinfecties. 2017.
• Tissot F et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica 2017. 
• Hope WW et al. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Microbiol Infecti. 2012.
• Donnelly J.P. et al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. CID 2020
• H. Groll et al. 8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation. Lancet Oncol 2021